氨溴索不同給藥途徑治療小兒下呼吸道感染的Meta分析

林意菊 ，楊 林，周俊翔

(1.云南省大理市第一人民醫院藥劑科，云南 大理 671000;2.四川大學華西醫院藥劑科，四川 成都 610041)

兒童由于呼吸系統生理解剖上的特點，易發生支氣管肺炎等下呼吸道感染。因支氣管管腔狹窄，黏液分泌少，纖毛運動差，肺彈力組織發育差，血管豐富，易于充血，間質發育旺盛，肺泡數少，肺含氣量少，易被黏液堵塞，致痰液不易咳出[1]。氨溴索是一種黏液溶解劑[2]，現已上市的有注射劑、片劑、膠囊、氣霧劑，臨床常用氨溴索注射劑霧化吸入給藥輔助治療呼吸道疾病。筆者搜集2000至2011年多個研究中共1 244例患兒應用氨溴索注射液治療下呼吸道感染的療效，并進行Meta分析，探討在抗感染治療基礎上氨溴索不同給藥途徑對療效的影響。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

研究類型為隨機對照試驗(RCT)或半隨機對照試驗。研究納入12歲以下經X線胸片、CT或痰培養證實下呼吸道感染的患兒，診斷標準符合《實用兒科學》(第7版)[1];排除呼吸衰竭和心力衰竭等并發癥者，氨溴索與其他藥物(0.9%氯化鈉注射液除外)配伍聯合霧化、口服氨溴索的同時給予氨溴索霧化或靜脈滴注、氨溴索口服液用于霧化給藥的研究，其他原因導致的上呼吸道感染，如感冒(流行性感冒)、慢性咽炎、慢性扁桃體炎、結核感染、腺樣體肥大、鼻竇炎、鼻后滴漏綜合征、氣道異物等疾病。干預措施為3種方法治療小兒下呼吸道感染:以靜脈滴注為對照組，則試驗組1采用霧化吸入氨溴索治療，試驗組2采用聯合治療(靜脈滴注+霧化);以霧化吸入為對照組，試驗組采用聯合治療(靜脈滴注+霧化);靜脈滴注組和霧化吸入組給藥劑量均為7.5～15 mg/次，給藥方法均為每日2次，聯合治療組為單用霧化吸入或靜脈滴注的2倍劑量。不同給藥途徑的給藥次數相同，療程不限。結局指標包括治療結束時總有效率、肺部羅音消失時間、平均住院日及不良反應。

1.2 文獻檢索

以鹽酸氨溴索、沐舒坦、蘭蘇、安普索、氨溴環醇、奧勃抒、貝萊、開順，吸入、霧化吸入、超聲霧化、靜脈滴注，肺炎、肺部感染、下呼吸道感染，小兒、嬰幼兒、兒童等為主要檢索詞;計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)和萬方數據庫;檢索時間為2000年至2011年4月。

1.3 文獻篩選及資料提取

2位研究者分別獨立閱讀文獻的文題和摘要，在排除不符合納入標準的試驗后，對可能被納入的文獻進行全文閱讀，最后確定被納入的文獻。納入文獻采用預先制訂的數據提取表進行數據提取。若在篩選和提取過程中遇到分歧，可通過討論或咨詢第三方的意見等方式解決。

1.4 質量評價

評估研究質量的指標包括隨機序列是否正確產生、分配方案是否做到隱藏完善、盲法是否實施、數據有無丟失，由2名評價員獨立檢索并提取資料，意見不一致時通過討論解決。

1.5 統計學處理

采用Cochrane協作網推薦的RevMan5.0軟件進行Meta分析。各納入研究結果首先采用 q檢驗研究統計學異質性，檢驗水準設定為α=0.10;對沒有異質性(P＞0.10)的研究結果采用固定效應模型合并效應量，反之則采用隨機效應模型分析。分類變量指標采用相對危險度(RR)及95%可信區間(CI)表示效應量，連續變量指標則采用均數差(MD)及95%CI表示效應量。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入研究基本信息

檢索共得到173篇相關文獻，閱讀文題和摘要后，排除重復報道、動物實驗、回顧性研究后得到文獻28篇，再做進一步篩選，最終納入文獻10篇[3-12]，共收入受試者1 244例，其中靜脈滴注組575例，吸入給藥組487例，聯合給藥組(靜脈滴注+吸入)182例。納入隨機對照試驗的基本信息見表1。原始研究中均未報道隨機序列的產生方式，在方法學上均不存在對分配隱藏不詳問題，存在選擇性偏倚的中度可能性;納入研究均未實施盲法，鑒于結局指標為主觀指標，存在實施偏倚的高度可能性;所有研究在隨訪期內均無數據丟失，損耗性偏倚發生可能性較小。

表1 納入隨機對照試驗的基本信息

2.2 Meta分析結果

臨床療效比較:共有8個研究[3-10]比較了靜脈滴注和吸入給藥的臨床總有效率，存在統計學異質性(P=0.01)。采用隨機效應模型合并分析(見圖1)，結果顯示，治療后2組總有效率差異無統計學意義[RR=1.02，95%CI(0.98，1.16)]。有 3 個研究[5-7]比較了霧化吸入和聯合治療的總有效率，無統計學異質性(P=0.19)。采用固定效應模型合并分析(見圖2)，結果顯示，總有效率差異有統計學意義[RR=0.90，95%CI(0.83，0.97)]。4 個研究[5-7，12]比較了靜脈滴注和聯合治療的總有效率，無統計學異質性(P=0.19)。采用固定效應模型合并分析(見圖3)，結果顯示，治療后2組總有效率差異有統計學意義[RR=0.90，95%CI(0.84，0.97)]。

肺部羅音消失時間:4個研究[5-7，11]比較了吸入和靜脈滴注的肺部羅音消失時間，存在統計學異質性(P＜0.000 01)。采用隨機效應模型合并分析(見圖4)，結果顯示，治療后2組肺部羅音消失時間差異無統計學意義，[MD=-0.40，95%CI(-1.27，0.46)]。3個研究[5-7]比較了吸入和聯合治療的肺部羅音消失時間，存在統計學異質性(P=0.03)。采用隨機效應模型合并分析(見圖5)，結果顯示，治療后2組肺部羅音消失時間差異有統計學意義[MD=0.73，95%CI(0.08，1.38)]。3 個研究[5-7]比較了靜脈滴注和聯合治療的肺部羅音消失時間，存在統計學異質性(P=0.05)。采用隨機效應模型合并分析(圖6)，結果顯示，治療后2組肺部羅音消失時間差異有統計學意義[MD=0.76，95%CI(0.21，1.31)]。

圖1 霧化吸入和靜脈滴注總有效率Meta分析森林圖

圖2 霧化吸入和聯合治療總有效率Meta分析森林圖

圖3 靜脈滴注和聯合治療總有效率Meta分析森林圖

圖4 霧化吸入和靜脈滴注羅音消失時間Meta分析森林圖

圖5 霧化吸入和聯合治療(吸入+靜脈滴注)羅音消失時間Meta分析森林圖

圖6 靜脈滴注和聯合治療羅音消失時間Meta分析森林圖

平均住院日:4個研究[3，5-7]比較了吸入和靜脈滴注的平均住院日，無統計學異質性(P=0.64)。采用固定效應模型合并分析(見圖7)，結果顯示，治療后2組平均住院日差異無統計學意義[MD=-0.20，95%CI(-0.50，0.10)]。3 個研究[5-7]比較了吸入和聯合治療的平均住院日，無統計學異質性(P=0.22)。采用固定效應模型合并分析(見圖8)，結果顯示，治療后2組平均住院日差異有統計學意義[MD=0.63，95%CI(0.26，1.00)]。4 個研究[5-7，12]比較了靜脈滴注和聯合治療的平均住院日，存在統計學異質性(P=0.000 4)。采用隨機效應模型合并分析(見圖9)，結果顯示，治療后2組平均住院日差異有統計學意義[MD=1.10，95%CI(0.25，1.95)]。

圖7 霧化吸入和靜脈滴注平均住院日Meta分析森林圖

圖8 霧化吸入和聯合治療平均住院日Meta分析森林圖

圖9 靜脈滴注和聯合治療平均住院日Meta分析森林圖

不良反應:1個研究[7]報道在治療過程中發現霧化和聯合治療組在霧化過程中分別出現2例、3例痰阻現象，經及時吸痰后，癥狀消失。5 個研究[3-4，6，8，10]報道各種給藥途徑均未發生不良反應。4 個研究[5，9，11-12]未提及不良反應發生情況。

3 討論

從研究結果看，氨溴索注射液霧化吸入和靜脈滴注輔助治療小兒下呼吸道感染療效相當，聯合治療療效優于單純靜脈滴注或霧化吸入給藥。但聯合治療組的劑量是單純靜脈滴注或霧化吸入的2倍，因此，劑量的加大可能導致了療效的增強。

從給藥途徑及劑型看，肺部具有巨大的吸收表面積(約100m2)，可高效遞送分子量較大的藥物，如蛋白質和多肽類藥物;肺泡是由單層上皮細胞構成，藥物通過空氣-血液途徑交換的距離很短，速度很快，相當于靜脈注射[13-14]。肺部吸入和靜脈滴注聯合給藥在一定程度上屬于重復用藥，從藥效學和藥物代謝動力學角度不提倡兩種給藥途徑同時使用。肺部給藥劑型有特殊的處方組成(拋射劑、藥物載體等)，有利于藥物在肺部的吸收，而注射劑多由水溶性高的低分子化合物藥物加防腐劑等組成，在肺部的吸收較差，且注射劑用于霧化治療的安全性和療效缺乏高質量文獻，結果尚待評價，用于治療下呼吸道感染欠妥。從本研究結果來看，同等劑量下靜脈滴注和霧化吸入給藥的總有效率、肺部羅音消失時間和平均住院日之間的差異均無統計學意義，可以靜脈滴注給藥的患者，沒有必要選用霧化吸入給藥。基于以上原因，建議臨床醫師避免氨溴索注射液霧化吸入，采用傳統的靜脈滴注給藥，如確實需要霧化吸入，推薦選用氣霧劑。

本研究尚存在一些不足之處，首先，該研究僅納入下呼吸道感染病例，對病種沒有限制，導致總有效率存在異質性，影響了療效的評估;其次，國外尚未見氨溴索注射液霧化治療呼吸道感染的報道，本研究僅納入國內文獻，對氨溴索注射液不同給藥途徑的療效進行評價，存在納入不全面的問題，期待以后能納入更多高質量的臨床試驗用于本研究。

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