概述新型雙室袋生產(chǎn)設(shè)備的發(fā)展

李 珺 劉守玉 馬洪濱

概述新型雙室袋生產(chǎn)設(shè)備的發(fā)展

李 珺①劉守玉①馬洪濱②*

目的：概述雙室袋輸液的類型、新包裝、新材料及其生產(chǎn)線。方法：討論雙室袋的生產(chǎn)工藝和特點(diǎn)，及在無菌操作方面得天獨(dú)厚的優(yōu)勢，因其在戰(zhàn)時、緊急救災(zāi)、急救中心等特殊環(huán)境下開展輸液的便捷, 目前已被許多國家作為戰(zhàn)略物資來儲備。結(jié)果：大力推廣雙室袋生產(chǎn)工藝，解決我國經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)、交通不便地區(qū)，以及自然災(zāi)害時的醫(yī)療援助和現(xiàn)場配藥的難題。結(jié)論：國內(nèi)粉液雙室袋的發(fā)展仍處于初期階段，尚未形成統(tǒng)一的技術(shù)指導(dǎo)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。隨著人們對醫(yī)療意識、用藥安全性認(rèn)知程度的提高，粉液雙室袋的需求將會越來越大。

雙室袋；觸摸屏操作；真空檢測袋裝置；配藥環(huán)境要求

1 新型雙室袋生產(chǎn)設(shè)備概述

20世紀(jì)30年代靜脈輸液問世以來，大輸液注射劑以療效迅速等優(yōu)點(diǎn)成為臨床常用的劑型之一。大輸液注射劑的包裝形式主要有：玻璃瓶、塑料瓶、PVC軟袋、非PVC軟袋等，其中PVC軟袋和非PVC軟袋包裝由于其密閉性好、使用方便等特點(diǎn)而發(fā)展較快[1]。非PVC軟袋包裝，除了單室袋包裝，還包括液液雙室袋、粉液雙室袋、液液多室袋等包裝，其中雙室袋包裝應(yīng)用較多。

雙室袋注射劑，又稱即配型注射劑，為非PVC多層共擠膜包裝的軟袋輸液，密閉系統(tǒng)注輸，無回氣，不需進(jìn)氣孔，可加液輸液，且儲存空間小，不易破碎，具有使用方便、安全的特點(diǎn)，極大降低藥物輸液被病房中的活性微生物、熱原和不溶性微粒等污染的幾率，保障輸液的安全性[2]。

雙室袋注射液的生產(chǎn)設(shè)備由于結(jié)構(gòu)復(fù)雜、系統(tǒng)聯(lián)動性強(qiáng)、自動化程度高以及系統(tǒng)對接要求穩(wěn)定性高，目前國內(nèi)還處于初期發(fā)展階段，要求用于生產(chǎn)雙室袋注射液的設(shè)備必須符合下述技術(shù)要求。

(1)設(shè)備應(yīng)符合GMP的要求，設(shè)備生產(chǎn)能力和設(shè)計(jì)要求相符合，設(shè)備和物料直接接觸部位的材質(zhì)應(yīng)光滑，易于清潔，性質(zhì)穩(wěn)定，不吸附料液。

(2)雙室袋大輸液產(chǎn)品包括2個分離的藥物儲存部分，粉-液劑型和液-液劑型2種形式，因此必須確保藥液和固體粉劑的裝量準(zhǔn)確性，如果其中一個藥物的裝量有較大偏離，即使另外一個藥物裝量準(zhǔn)確，最終也會導(dǎo)致整個產(chǎn)品不合格。

(3)雙室袋大輸液生產(chǎn)線為復(fù)雜系統(tǒng)的組合生產(chǎn)線，因此對設(shè)備之間的傳輸穩(wěn)定性以及系統(tǒng)的穩(wěn)定性有較高的要求，如果一個設(shè)備或者系統(tǒng)有問題，會直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量，例如，雙室袋大輸液生產(chǎn)線中粉劑分裝系統(tǒng)和傳統(tǒng)粉針相比，向軟體包裝里面分裝藥粉比向西林瓶等硬體包裝里面分裝藥粉難度大，如果設(shè)備或系統(tǒng)存在問題，不僅使粉末的灌裝出問題，還會使已經(jīng)滅菌的液體藥液質(zhì)量出現(xiàn)問題，致使整個產(chǎn)品不合格，造成浪費(fèi)，增加生產(chǎn)成本[3-5]。

2 雙室袋大輸液的優(yōu)勢

近年來，國內(nèi)許多藥廠和軟袋大輸液生產(chǎn)線制造商投入大量資金進(jìn)行研發(fā)，取得了一定的突破，已有樣機(jī)和樣品出現(xiàn)。

粉液雙室袋大輸液在我國也稱為即配型輸液，該種輸液是將粉狀藥物與注射溶劑包裝在一起，采取某種方式連接，使用時通過旋轉(zhuǎn)，擠壓、折斷等方式使2種物質(zhì)連通，將其混和后即可使用[6]。而傳統(tǒng)的混和方式需用針頭穿刺，用藥安全性低，其性能比較見表1。

3 包裝形式

目前，國內(nèi)正在研發(fā)的粉液即配型大輸液主要有3類形式：第一類帶中間虛焊雙室袋；第二類帶裝藥接口(吊管式)的單室袋：第三類帶中間閥門實(shí)焊雙室袋。通常帶中間閥門實(shí)焊雙室袋其優(yōu)點(diǎn)在于生產(chǎn)及使用過程中產(chǎn)生微粒的可能性小，原材料易得，成本低，可實(shí)現(xiàn)燈檢，對藥物影響少，保證產(chǎn)品質(zhì)量[7]。以山東瑞陽制藥安裝的生產(chǎn)線為例，該生產(chǎn)線是以帶中間閥門實(shí)焊雙室袋大輸液生產(chǎn)線，符合制藥級的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)GMP和FDA的要求設(shè)計(jì)和制造，采用機(jī)、電、氣一體化控制，自動化程度高，產(chǎn)品合格率高，原材料利用率高，適應(yīng)范圍廣，達(dá)到國際先進(jìn)水平。該生產(chǎn)線可完成制袋、灌液、封口、燈檢、風(fēng)干、灌粉、封口、燈檢、貼鋁膜等主要工序。適應(yīng)多種包裝膜材質(zhì)、多種藥液、多種藥粉，可適應(yīng)管形軟接口、管形硬接口、船形接口等多種接口，以滿足不同客戶需求。其生產(chǎn)工藝流程如下：上膜-開膜-印刷-中間閥門預(yù)焊-……人工燈檢-貼鋁膜-外包-成品。

生產(chǎn)線主要由上膜工位、印刷工位……電器控制部件等組成。

4 主要性能特點(diǎn)

(1)采用直線式布置，觀察、調(diào)試、維修方便。

(2)采用閥島、伺服系統(tǒng)、PLC控制、觸摸屏操作、調(diào)壓模塊溫度控制，技術(shù)先進(jìn)，安全可靠。先進(jìn)的控制系統(tǒng)，控制柜及氣動閥總站通過軟件總線系統(tǒng)連接在一起，保證了最少的連線、快速信號傳輸及良好維護(hù)性[8]。

(3)關(guān)鍵工位完全在百級凈化條件下就可加工出成品，避免造成二次污染。

(4)采用傳感器控制的恒力張緊膜機(jī)構(gòu)，保證膜在行進(jìn)中始終保持同一狀態(tài)。膜卷的設(shè)計(jì)易于更換膜卷，膜卷用氣脹軸固定在卷軸上，無須工具即可更換。

(5)采用熱箔印刷技術(shù)，可完成多種顏色印刷，印刷工位同時設(shè)有印批號機(jī)構(gòu)，更換批號只需簡單工具；產(chǎn)品信息可印刷至袋上；印刷溫度、時間、壓力均可調(diào)。全自動印刷薄膜控制可確保印刷質(zhì)量，如果箔膜到達(dá)終端或箔膜斷裂時，旋轉(zhuǎn)編碼器可檢測并聲光報警或使機(jī)器停止工作，保證連續(xù)的袋印刷動作。

(6)簡單而有特效的開膜方式，確保開膜。

(7)采用接口與中間閥門預(yù)加熱機(jī)構(gòu)，避免袋成形時因接口與中間閥門與膜因熱傳導(dǎo)的差異而造成封口不良。接口在預(yù)加熱后自動進(jìn)入兩膜開口之間準(zhǔn)確定位。

(8)袋熱封成形與裁剪成形設(shè)計(jì)為同一工位，裁剪成形刀安放于袋成形模具上，避免袋成形時因錯位問題影響袋形美觀，保證各袋形狀的一致性[9]。袋成形采用氣液增力缸加壓，保證成形模具與裁剪成形刀不受沖擊力，大大增加成形模具與裁剪成形刀的壽命。熱封時間、壓力、溫度均可調(diào)。設(shè)定有最高和(或)最低熱封溫度控制功能，以便獲得最佳熱封溫度。當(dāng)溫度超出質(zhì)量允許范圍則停機(jī)。

(9)采用3次封接口成形原理，可極大提高接口與膜結(jié)合封口質(zhì)量。熱封時間、壓力、溫度均可調(diào)。接口與中間閥門熱封設(shè)定有最高和(或)最低熱封溫度控制功能，以便獲得最佳熱封溫度。當(dāng)溫度超出質(zhì)量允許范圍則停機(jī)。

表1 2種輸液形式的對照

(10)采用零間距的制袋方式，膜材料利用率高，降低了制袋的成本。

(11)采用氣冷裝置，加快了袋的冷卻速度，以利于撕廢邊。機(jī)械手撕廢邊，保證撕廢邊可靠；同時廢料被集中到廢料箱中，便于清理。

(12)設(shè)計(jì)真空檢測袋裝置，并有廢袋記錄功能，在傳輸工位，已制成的空袋用機(jī)械手送入袋灌封的夾具中，被確認(rèn)為不合格的袋自動剔除。

(13)采用高質(zhì)量的質(zhì)量流量計(jì)，氣動隔膜閥灌裝計(jì)量技術(shù)，灌裝方式先進(jìn)、計(jì)量準(zhǔn)確，并具有無袋不灌裝及廢袋不灌裝功能。灌裝量可通過觸摸屏設(shè)定，計(jì)量調(diào)整方便。灌裝時可實(shí)現(xiàn)沖惰性氣體及抽真空功能[10]。灌裝前后也可配置沖惰性氣體功能。整個灌裝系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)在位清洗(CIP)、在位消毒(SIP)功能，消毒溫度可達(dá)125 ℃。灌裝容量為100～1000 mL，并可實(shí)現(xiàn)無袋不灌裝，不合格袋不灌裝。

(14)設(shè)有灌裝藥液氣動恒壓裝置，保證了灌裝精度。

(15)采用非接觸式熱熔焊接封口，并可實(shí)現(xiàn)無袋不上蓋，無藥不上蓋。同時該工位具有空氣排放功能，以便把袋中剩余空氣降至最低，出袋工位可實(shí)現(xiàn)自動剔除不合格品。

(16)可設(shè)計(jì)自動加口管及蓋裝置，減少了工人勞動強(qiáng)度，設(shè)計(jì)可靠的伺服控制上口管及蓋機(jī)構(gòu)，電磁振動與氣動結(jié)合上口管、蓋機(jī)構(gòu)。

(17)在灌粉室設(shè)計(jì)特殊進(jìn)氣裝置，可保證灌粉室膜完全分開，在滅菌時不會產(chǎn)生粘接。開袋方式采用拉刀式，可提高開袋效果，保證袋能被真空吸開。

(18)多工位熱潔凈壓縮空氣風(fēng)干，保證袋中水份被吹干，同時吹出的熱氣被帶走，保證環(huán)境濕度要求。

(19)螺桿式灌粉計(jì)量系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)未開袋不灌裝，設(shè)計(jì)灌粉頭升降動作，及大開口袋型保證藥粉不粘附于袋封口部位。

(20)灌粉后熱封設(shè)定有最高和(或)最低熱封溫度控制功能，以便獲得最佳熱封溫度。當(dāng)溫度超出質(zhì)量允許范圍則停機(jī)。熱封時間、壓力、溫度均可調(diào)。

(21)設(shè)計(jì)密閉的防護(hù)罩可靠保證百級層流，停電及停氣保護(hù)裝置增強(qiáng)機(jī)器和操作人員的安全性，絕大部分材料采用304不銹鋼或無毒工程塑料，與藥液接觸部件采用316 L不銹鋼或硅橡膠。

(22)程序控制采用西門子PLC與彩色觸摸屏、視窗界面以及打印機(jī)接口和歷史存儲器相連。顯示屏能自動顯示所有的參數(shù)，如：溫度、焊接時間、空氣壓力等，符合DIN/ISO國際標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)印刷、制袋、灌裝、封口參數(shù)超過設(shè)定值時，控制系統(tǒng)發(fā)出報警，對不符合控制的產(chǎn)品能自動記憶并剔除。對時間、溫度的設(shè)置點(diǎn)進(jìn)行檢查和監(jiān)控調(diào)節(jié)，對等待時間和溫度的設(shè)置點(diǎn)具有最大和最小值。電源方便客戶現(xiàn)場安裝，客戶僅需一個電源接口，選用歐姆龍溫度控制模塊，確保溫度控制恒定。

5 生產(chǎn)工序

在引進(jìn)其相關(guān)粉液雙室袋生產(chǎn)線基礎(chǔ)上，根據(jù)粉針制劑的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、GMP要求和國外生產(chǎn)粉液雙室袋的先進(jìn)思想，設(shè)計(jì)和改進(jìn)了生產(chǎn)線，確保生產(chǎn)即配型粉液雙室袋產(chǎn)品符合要求并達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)。

雙室袋車間根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年修訂)的要求，潔凈級別按照A/B/C級劃分，并達(dá)到潔凈度要求，對于產(chǎn)品的卸載、輸送以及粉、液體分裝全部采用A級層流保護(hù)，并設(shè)有在線懸浮粒子檢測報警系統(tǒng)、水系統(tǒng)在線TOC監(jiān)測系統(tǒng)等，整體硬件水平按歐盟標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)。車間整個生產(chǎn)流水線采用自動傳輸卸載，減少人員操作的污染。車間主要生產(chǎn)工序如下。

(1)制袋灌裝。制袋灌裝工序主要設(shè)備為全自動制袋灌封機(jī)，整臺設(shè)備完成制袋、灌封等操作，極大的減少人員操作及污染風(fēng)險。生產(chǎn)使用不含DEHP增塑劑、填充劑、潤滑劑等，無熱源、溶出物、不溶性微粒等，不透氧氣和水的非PVC多層共擠膜，且柔韌而堅(jiān)固，耐受高溫消毒，符合FDA或歐盟標(biāo)準(zhǔn)要求。灌裝工位采用進(jìn)口的脈沖計(jì)量灌裝設(shè)備，精確控制裝量，保證制劑裝量的穩(wěn)定性、均一性。

(2)滅菌及自動輸送線。采用先進(jìn)的滅菌干燥一體機(jī)，按照新版GMP要求設(shè)計(jì)，保證雙室袋產(chǎn)品的滅菌和通風(fēng)干燥，同時參照國際雙室袋的滅菌參數(shù)，確保高溫滅菌質(zhì)量，滅菌后的雙室袋產(chǎn)品全部在潔凈級別A級層流保護(hù)下通過自動輸送線傳輸，使污染風(fēng)險降到最低，中間配備自動檢漏機(jī)、無接觸燈檢機(jī)，保證滅菌產(chǎn)品的全程無人員操作和長效無菌保證。

(3)粉劑分裝。為保證產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量，整條生產(chǎn)線中設(shè)置了3個燈檢工位，便于在每一步關(guān)鍵操作之后對產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)，確保雙室袋質(zhì)量的安全性。技術(shù)人員結(jié)合粉針制劑生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)試車改進(jìn)分裝工位，對滅菌后的雙室袋進(jìn)行在線開封、自動粉劑分裝、再密封，極大的降低了人員操作帶來的污染風(fēng)險，粉劑裝量通過伺服電機(jī)精確控制，保證雙室袋產(chǎn)品的安全有效。

(4)包裝。參照國際上生產(chǎn)粉液雙室袋的經(jīng)驗(yàn)，采用透明氣體阻隔膜及鋁膜相結(jié)合的包裝方式，起到遮光、絕氧、防止水分子透過的作用，避免了對藥物氧化、分解造成的變色和穩(wěn)定性下降，為雙室袋產(chǎn)品的品質(zhì)做好保障。

6 結(jié)語

即配型粉液雙室袋符合臨床上輸液使用安全、迅速及方便的要求，在無菌操作方面更有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢，尤其適合戰(zhàn)時、緊急救災(zāi)、急救中心等特殊環(huán)境下的輸液, 目前許多國家都將雙室袋作為戰(zhàn)略物資來儲備。特別值得指出的是，我國幅員遼闊，至今還有廣大地區(qū)經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)，交通不便，在發(fā)生自然災(zāi)害時醫(yī)療援助和現(xiàn)場配藥成為相當(dāng)大的難題，而大力推廣雙室袋將能很好的解決這一難題。目前，國內(nèi)粉液雙室袋的發(fā)展仍處于初期階段，尚未形成統(tǒng)一的技術(shù)指導(dǎo)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。相信隨著人們醫(yī)療意識以及對用藥安全性認(rèn)知程度的提高，粉液雙室袋的需求將會越來越大。

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Development of the new double room bag production/

LI Jun, LIU Shou-yu, MA Hongbin// China Medical Equipment,2012,9(11):67-70.

Objective: To summarize the new type of double chamber infusion bag packaging new materials and new production line. Methods: The double room bag production technology and characteristics were discussed. The sterile operation more unique advantage were summarized. Results: China is a large country, and there are still large areas of the underdevelopment of economy, transportation, in the case of natural disaster medical assistance and the scene was dispensing become difficult problem, and to promote the double room bags will be a solution to the problem. Conclusion: At present, domestic powder fluid double room bags of development is still at an early stage. In China, it has not formed a unified technical guidance and quality standards. As people have more and more medical consciousness, to use cognitive degree of improving safety, powder fluid double room bags of demand will be more and more.

Double room bag; Touching Screen Operation; Vacuum detection bag device; Dispensing environmental requirement

Station for Drug Supply, Fengtai Comprehensive Storeroom, General Logistics Department, Beijing 100071, China.

1672-8270(2012)11-0067-04

TH788

A

2012-04-23

①總后勤部豐臺綜合倉庫藥材供應(yīng)站 北京 100071②解放軍第302醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心 北京 100073

李珺,女,(1969- ),碩士，主管技師?？偤笄诓控S臺綜合倉庫藥材供應(yīng)站副站長，從事藥品器材保障管理工作。