乳源酪蛋白糖巨肽抗細胞凋亡干預小鼠潰瘍性結腸炎效應研究

王 華，陳慶森*

(天津市食品生物技術重點實驗室，天津商業大學生物技術與食品科學學院，天津 300134)

乳源酪蛋白糖巨肽抗細胞凋亡干預小鼠潰瘍性結腸炎效應研究

王 華，陳慶森*

(天津市食品生物技術重點實驗室，天津商業大學生物技術與食品科學學院，天津 300134)

研究乳源酪蛋白糖巨肽(CGMP)對潰瘍性結腸炎小鼠結腸黏膜細胞凋亡的影響。利用惡唑酮誘導小鼠潰瘍性結腸炎(UC)模型，采用低、中、高劑量的CGMP組(劑量分別為5、50、500mg/(kg·d))和藥物柳氮磺胺吡啶(劑量為40mg/(kg·d))連續灌胃4d，正常對照組和模型對照組每天灌胃相應劑量的超純水；用HE染色和TUNEL法檢測小鼠結腸大體形態損傷和病理組織學及其細胞凋亡變化。結果表明：低、中、高劑量CGMP組均可在一定程度上改善惡唑酮誘導的結腸炎中結腸病理損傷和細胞凋亡表現，尤其以中劑量CGMP組的作用較為明顯，與藥物治療組相比不存在顯著性差異。因而，證實CGMP作為一種生物活性物質可以通過抗結腸組織細胞凋亡具有抑制潰瘍性結腸炎的功能。

酪蛋白糖巨肽；細胞凋亡；小鼠；惡唑酮；潰瘍性結腸炎

酪蛋白糖巨肽(casein glycomacropeptide，CGMP)，是乳中κ-酪蛋白(κ-CN，含有169個氨基酸殘基，是酪蛋白中唯一含有糖成分的、對鈣不敏感的蛋白質)上的一個多肽片段。干酪加工時凝乳酶水解酪蛋白(主要是κ-CN)的苯丙氨酸-蛋氨酸鍵，生成不溶性的副-κ-CN(肽鏈的1～105部分)和可溶性的多肽(肽鏈的106～169部分)兩部分，此多肽含有較多的碳水化合物，稱之為“糖巨肽”，酪蛋白來源的糖巨肽稱為“酪蛋白糖巨肽”。CGMP的研究始于1965年Delfour等[1]發現的一種含有唾液酸的糖肽，之后人們對其進行了大量的研究，到目前為止已經發現CGMP有諸多生物學活性，比如抑制細菌、毒素的附著和定殖[2]、免疫調節功能[3]等活性，但目前還未見有對腸道黏膜細胞凋亡的相關報道。

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)，包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn,s disease，CD)，是一類腸道慢性炎癥性疾病, 其病因及發病機制尚未十分明確。目前認為形成IBD的主要原因有3個：1)基因的敏感性，如關鍵蛋白的突變促進微生物進入腸上皮；2)腸道抗原，如定殖于腸道的微生物或食物抗原；3)環境因素，如壓力、吸煙等[4]。隨著分子生物學技術、免疫學以及基礎研究的不斷深入，目前認為腸黏膜細胞凋亡失調在IBD的發病中占有十分重要的地位，腸黏膜上皮細胞凋亡過度、腸黏膜固有層T淋巴細胞和中性粒細胞凋亡遲滯可能是IBD發生及發展的原因之一[5]。而目前常用的3類藥物(水楊酸類、類固醇激素和免疫抑制劑)IBD的治療效果并不理想，并且還存在一定的副作用[6]，因此尋找一種新的治療物質成為目前該研究的熱點。而CGMP作為一種從乳中提煉出來的生物活性物質以其多種生物學活性而成為本研究的首選。本實驗采用惡唑酮制造UC小鼠模型，并用不同劑量CGMP進行灌胃，以研究CGMP對UC小鼠結腸細胞凋亡的干預和治療情況。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

酪蛋白糖巨肽(CGMP) 新西蘭Tatua公司；惡唑酮(OXZ) 美國Sigma公司；TUNEL細胞凋亡原位檢測試劑盒 瑞士Roch公司；其他劑均為國產。

1.2 儀器與設備

電熱恒溫干燥箱 上海新苗醫療器械制造有限公司；石蠟切片機、生物組織攤片機、生物組織烤片機 金華市益迪醫療設備廠；倒置顯微鏡 日本Nikon公司。

1.3 實驗動物

Balb/c小鼠，SPF級，雄性，體質量(20±2)g，小鼠常規飼料購自中國人民解放軍軍事醫學科學院實驗動物中心。

1.4 方法

1.4.1 動物分組及實驗設計

Balb/c小鼠72只，適應性喂養一周，隨機分為6組，每組12只：正常對照組、模型對照組、低劑量CGMP組(5mg/(kg·d))、中劑量CGMP組(50mg/(kg·d))、高劑量CGMP組(500mg/(kg·d))和藥物治療組(40mg/(kg·d))。

1.4.2 UC模型制作[7]

小鼠腹部剃毛致敏禁食36h后，將硅膠管從肛門插入，正常對照組灌注50%乙醇0.15mL，其余組均灌注1g/100mL OXZ(OXZ溶于50%乙醇)0.15mL，灌腸后對3個CGMP組小鼠灌胃相應劑量的CGMP，藥物組灌胃相應劑量的柳氮磺胺吡啶，正常對照組與模型組灌胃相應劑量的超純水，此記為第1天處理，連續灌胃4d。每天觀察小鼠狀態(大便性狀、精神、活動、飲食量等)，測定所有小鼠的體質量變化及飲食情況，并作詳細記錄。拉頸處死小鼠，打開腹腔，剪取結腸段，對明顯病變處進行大體形態損傷評分標準如表1所示[8]。

表1 小鼠結腸大體形態損傷評分表Table 1 Evaluation criteria for visible lesions in mouse colon

取1cm病變結腸于4%甲醛中固定24h，先經梯度濃度的乙醇脫水處理，二甲苯透明，石蠟包埋后切成5μm切片，貼于防脫載玻片上經展片、烤片，脫蠟復水，蘇木精染色，鹽酸分化，梯度乙醇脫水，伊紅染色后，經中性樹膠封片以供病理組織學觀察。小鼠結腸組織學評分標準如表2所示。

表2 小鼠結腸病理組織學評分標準[9]Table 2 Scoring scales for histopathological evaluation of mouse colon[9]

1.4.3 病變結腸組織細胞凋亡TUNEL分析

TUNEL檢測方法采用Gavrieli等[10]的方法并稍作改動，操作步驟如下：切片經脫蠟復水后，用蛋白酶K(20μg/mL)在室溫條件下作用15min，PBS沖洗3次每次5min，3%的H2O2室溫孵育10min，PBS沖洗3次每次5min，用正常山羊血清、3g/100mL牛血清白蛋白室溫封閉30min，玻片甩干后滴加TUNEL反應混合液50μL于37℃暗室中孵育60min，PBS沖洗3次每次5min，用正常山羊血清、3g/100mL牛血清白蛋白室溫封閉30min，載玻片用力甩凈后滴加Converter-POD液50μL于37℃孵育30min，PBS沖洗3次每次5min，滴加DAB顯色液室溫下顯色30～90s，流水沖洗終止反應，蘇木精復染、鹽酸分化脫水、中性樹膠封片光學顯微鏡下觀察細胞凋亡情況。其中陰性對照為TUNEL反應混合液中不加末端脫氧核苷酸轉移酶(TdT酶)孵育，其余步驟相同。

結果判斷：凋亡的結腸上皮細胞核呈棕褐色或棕黃色并定位于細胞核，對照HE切片并根據以下標準判斷著色細胞為凋亡細胞：1)單個散在分布；2)核固縮或染色質濃聚附邊或核碎裂；3)周圍無炎癥反應[11]。細胞凋亡的統計方法為：每張切片計數5個高倍鏡視野(×400)中的凋亡陽性結腸上皮細胞核數，按下式計算結腸上皮細胞凋亡指數，取其平均值。

1.4.4 統計學處理

所有實驗數據利用SPSS 16.0統計軟件進行統計分析，以t檢驗進行方差分析，處理結果用±s表示。

2 結果與分析

2.1 各組小鼠一般狀態及體質量的變化

圖1 各組小鼠體質量變化Fig.1 Body weight changes of mice in each group

正常對照組小鼠前2d有輕度毛發松散、肛部黏連、食欲減少，而第3天則表現為大便及飲食正常，毛發有光澤。OXZ模型對照組小鼠表現為食量減少，毛發松散、無光澤，呆滯且有不同程度的腹瀉，肛部黏連。3個CGMP組小鼠前2d與模型對照組無明顯性差異，飲食量從第3天開始與正常對照組基本相同，并且毛發松散、無光澤程度逐步得到緩解。藥物治療組小鼠與CGMP組各劑量組均無明顯差異。各組小鼠體質量變化結果見圖1。正常對照組小鼠第1天體質量略有下降，從第2天開始體質量增加而OXZ模型對照組小鼠體質量一直處于下降趨勢。3個CGMP組小鼠造模后體質量前2d也有所下降，但下降幅度較模型組低，第3天體質量開始回升，但與正常對照組之間還存在一定差異性。藥物治療組小鼠體質量第1天有所下降，從第2天開始有回升趨勢，其余與3個CGMP組無明顯差異。

2.2 各組小鼠結腸組織形態觀察結果

將小鼠造模后第5天拉頸處死解剖取其結腸，觀察發現正常對照組小鼠結腸組織正常，無水腫、血點出現；模型對照組能看見明顯的水腫、大面積血點。而3個CGMP組和藥物治療組與模型對照組相比，水腫減輕，有散落的小血點，各組小鼠結腸組織形態經放大40倍后的觀察結果見圖2。各組小鼠結腸組織形態經放大400倍后的觀察結果見圖3。

圖2 各組小鼠結腸病理組織學變化(×40)Fig.2 Histopathological changes of mouse colon in each group(×40)

圖3 各組小鼠結腸病理組織學變化(×400)Fig.3 Histopathological changes of mouse colon in each group(×400)

由圖2、3可知，正常對照組結腸組織黏膜上皮完整，固有層腺體排列正常，黏膜及黏膜下層無炎癥細胞浸潤，未見糜爛及潰瘍；而OXZ模型組結腸組織黏膜上皮細胞脫落，固有層腺體排列紊亂，黏膜及黏膜下層有大量炎癥細胞浸潤，可見多處大面積糜爛和潰瘍；3個CGMP組對小鼠結腸黏膜均有一定的修復作用，固有層排列開始恢復正常，膜及黏膜下層炎癥細胞浸潤減少，可見小面積糜爛和潰瘍，其中中劑量CGMP組作用效果最為明顯；藥物治療組對小鼠結腸中固有層排列基本恢復正常，黏膜及黏膜下層基本無炎癥細胞浸潤，無糜爛和潰瘍，其修復作用是最為明顯的，但與正常對照組相比還存在一定差距。

表3 各組小鼠結腸大體形態指數及組織學評分(±s)Table 3 Visible lesion index and histological score of mouse colon in each group (±s)

表3 各組小鼠結腸大體形態指數及組織學評分(±s)Table 3 Visible lesion index and histological score of mouse colon in each group (±s)

注：*.與正常對照組相比，差異顯著(P＜0.05)；+.與OXZ模型對照組相比，差異顯著(P＜0.05)。

組別 大體形態損傷評分 組織學評分正常對照組 0.20±0.00 0.13±0.00 OXZ模型對照組 5.38±0.92* 2.95±0.86*低劑量CGMP組 2.25±1.12*+ 1.90±0.75*+中劑量CGMP組 1.50±0.89*+ 1.36±0.56*+高劑量CGMP組 2.00±0.98*+ 1.75±0.68*+藥物治療組 1.25±1.20*+ 1.05±0.55*+

表4 各組小鼠結腸組織細胞凋亡表現(±s，n=8)Table 4 Colonic apoptosis index of each group (±s，n=8)

表4 各組小鼠結腸組織細胞凋亡表現(±s，n=8)Table 4 Colonic apoptosis index of each group (±s，n=8)

注：**.與正常對照組相比，差異極顯著(P＜0.01)；+. 與OXZ模型對照組相比，差異顯著(P＜0.05)；++.與OXZ模型對照組相比，差異極顯著(P＜0.01)。

組別 正常對照組 OXZ模型對照組 低劑量CGMP組 中劑量CGMP組 高劑量CGMP 組藥物治療組細胞凋亡指數/% 4.04±3.02 77.39±8.34** 66.98±13.10** 32.20±11.62**++ 55.82±9.78**+ 25.37±7.45**++

2.3 各組小鼠結腸大體形態損傷及組織學評分

由表3可見，模型對照組小鼠的結腸大體形態損傷指數和組織學評分比正常對照組顯著增高，而低、中、高劑量的CGMP組和藥物治療組與模型對照組相比顯著降低了結腸的損傷指數和組織學評分，但與正常對照組相比還存在顯著性差異，雖然藥物治療組與低、中、高劑量的CGMP組相比，結腸的損傷指數和組織學評分有所降低，但其與中劑量CGMP組之間無顯著性差異。

2.4 小鼠結腸組織細胞凋亡觀察結果

圖4 各組小鼠結腸黏膜凋亡TUNEL分析(×400)Fig.4 TUNEL analysis of the apoptosis of colonic mucosa in each group (×400)

由圖4和表4可知，正常對照組存在生理程序性的細胞凋亡，凋亡比率僅為4.04%，而OXZ模型對照組細胞凋亡比例明顯升高，高達(77.39±8.34)%。3個CGMP組與OXZ模型對照組相比均在一定程度上抑制了細胞凋亡，尤其以中劑量組作用明顯，與藥物治療組相比無顯著性差異。研究發現，無論是藥物治療組還是CGMP組在實驗期間都無法使細胞凋亡比例恢復到正常水平，所以增加治療周期可能對腸黏膜上皮細胞的凋亡恢復是必需的。

3 討論與結論

UC由于病因不明，治療棘手，被世界衛生組織列為現代難治病之一。目前，該病在我國的發病率和患病率均有明顯的增高趨勢。因此，對UC病理機制和治療方法的研究成為近年來的研究熱點。惡唑酮模型以制作簡單，重復性好，誘導炎癥反應迅速，組織學特征、部位和細胞因子增殖情況均類似于人類UC等[12]而成為當前制造UC模型的首選。本實驗用3g/100mL的惡唑酮皮膚致敏后用1g/100mL造模，其實驗結果與Heller等[13]研究結果一致，小鼠出現嚴重腹瀉、體質量下降，結腸(特別是在遠端結腸)出現明顯的糜爛、潰瘍、黏膜下層被大量炎癥細胞浸潤，并且大體形態損傷得分及組織學評分與正常對照組相比均明顯升高，說明1%的惡唑酮導致了嚴重的結腸黏膜損傷和炎癥，其造模是成功的。

近年來國內外學者對IBD進行了大量的研究，腸黏膜上皮細胞相互連接是腸黏膜屏障的重要組成部分，它即可以限制抗原(如食物、共生有機體等)滲透到黏膜免疫系統形成口服免疫耐受又可以使宿主對致病菌做出應答[14]。Iwamoto等[15]用TUNEL、免疫組化等多種凋亡檢測手段檢測到UC和正常結腸凋亡的程度和范圍，發現活動性UC病變區域上皮細胞凋亡發生的程度和范圍都高于正常組織。Sun等[16]證實細胞凋亡在腸黏膜屏障功能紊亂中起著重要的作用，由此可以推出在IBD中腸黏膜細胞凋亡是屏障被破壞的主要原因之一。Schulzke等[17]研究表明，腸黏膜細胞凋亡導致了離子的流失和水分進入腸腔，引起了腹瀉和小分子抗原(分子質量＜4000D)進入腸黏膜，從而產生永久性炎癥應答。以上研究結果表明細胞凋亡是IBD形成的主要原因之一，阻止病變結腸細胞過度凋亡可能是IBD治療的有效方法之一。賈玉臣等[18]研究表明CGMP可保持較完整的上皮細胞，從而有助于維持結腸組織形態的完整。本實驗中設計CGMP 3個劑量組(低、中、高)和藥物治療組分別灌胃UC小鼠發現對病變結腸細胞過度凋亡均有一定的干預作用，尤其是中劑量組和藥物治療組相比，對病變結腸細胞凋亡無顯著性差異。說明中劑量組的CGMP在UC結腸細胞凋亡中起到了和藥物組相似的作用。CGMP作為乳源生物活性多肽，用于UC及相關疾病的治療對人類不會產生任何副作用。目前國內外對CGMP治療炎癥性腸病的研究還很少，只有Requena等[19]研究表明牛乳來源糖巨肽(bovine glycomacropeptide，BGMP)在治療由三硝基苯磺酸誘導的CD的回腸炎中起到了與5-氨基水楊酸相似的作用，在葡聚糖硫酸鈉(dextran sodium sulphate，DSS)誘導的結腸炎中也起到了明顯的抗炎作用[20]。

目前國內外對IBD細胞凋亡機制的研究報道不多，Vetuschi等[21]研究表明在DSS誘導的結腸炎中，結腸細胞凋亡指數明顯高于正常對照組，并且細胞凋亡指數與Fas、FasL、p53表達量成正比，由于DSS誘導的IBD模型類似于人類的UC模型，從而可以推出在UC中可能是通過Fas通路和p53通路誘導結腸上皮細胞凋亡的。Strater等[22]研究認為，導致結腸上皮細胞大量凋亡的原因是通過激活Fas/FasL信號轉導途徑而實現的。A s s i等[23]研究表明在葡聚糖硫酸鈉(DDS)誘導的C57BL/6老鼠模型中，用JNK的抑制劑SP600125可以明顯的減少結腸上皮細胞的凋亡，說明結腸上皮細胞的凋亡與MAPK家族中的JNK信號通路相關。Requena等[24]研究表明BGMP可以通過磷酸化IκB-α、p50和p65來激活NF-κB信號通路，并認為牛乳來源的酪蛋白糖巨肽(BGMP)可以通過阻止微生物入侵腸道而起到抗炎的作用。而NF-κB是體內普遍存在、能迅速對刺激產生反應的重要核轉錄因子，參與細胞的凋亡、炎癥等生理條件下的基因調控。由此可以推測CGMP阻止結腸細胞凋亡的機制可能是通過NF-κB信號通路，其具體機制還有待于進一步實驗驗證。

本研究結果表明，CGMP可以通過抑制結腸組織細胞的凋亡明顯改善惡唑酮誘導的UC小鼠結腸黏膜的損傷，CGMP作為一種生物活性物質用于治療UC具有潛在的開發前景。

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Milk-Derived Casein Glycomacropeptide Inhibits Ulcerative Colitis in Mice through Apoptosis Resistance

WANG Hua，CHEN Qing-sen*
(Tianjin Key Laboratory of Food Biotechnology, College of Biotechnology and Food Science,Tianjin University of Commerce, Tianjin 300134, China)

In order to explore the effect of casein glycomacropeptide (CGMP) on the apoptosis of colonic mucosal cells in mice with oxazolone-induced ulcerative colitis, the mice were treated respectively with CGMP at the doses of 5, 50 mg/(kg·d)and 500 mg/(kg·d) and sulfasalazine at the dose of 40 mg/(kg·d) by gavage for 4 consecutive days to establish high-, mediumand low-dose CGMP groups and positive control group. The same dose of ultra-pure water was once daily given to the normal control and model control groups. HE staining and TdT2-mediated dUTP nick end labeling (TUNEL) assay were used to evaluate morphological and histological damage as well as epithelial cell apoptosis in the colon of the mice with oxazoloneinduced ulcerative colitis. The results indicated that CGMP at each doses revealed obvious improvement on oxazolone-induced ulcerative colitis, and the improving effect at the dose of 50 mg/(kg·d) did not significantly differ from that of sulfasalazine.In conclusion, CGMP, a bioactive substance, has promising potential as a nutritional therapy for ulcerative colitis through apoptosis.

casein glycomacropeptide；apoptosis；mice；oxazolone；ulcerative colitis

TS201.2

A

1002-6630(2012)01-0230-05

2011-07-21

國家自然科學基金項目(31071522)

王華(1985—)，女，碩士研究生，研究方向為生物活性物質的分離篩選。E-mail：wanghuawhwh@126.com

*通信作者：陳慶森(1957—)，男，教授，碩士，研究方向為發酵生物技術、蛋白資源開發與應用。E-mail：chenqs1689@163.com