文拉法辛聯合拉莫三嗪治療難治性抑郁癥的臨床研究*

王立娜

(天津市安定醫院，天津 300222)

在2004年世界衛生組織報告中，抑郁癥造成的疾病負擔僅次于心血管疾病和惡性腫瘤，排名第3位［1］。其中難治性抑郁(TRD)的治療更是精神科的一個難題。難治性抑郁癥占抑郁癥患者的10% ～20%，是目前精神科面臨的難題之一。

近年，國外研究發現認為拉莫三嗪對難治性抑郁癥患者有較好的療效加強作用［2－5］，而國內諸多學者研究發現文拉法辛是其他抗抑郁藥治療抑郁癥無效時的特殊選擇［6，7］。本研究使用拉莫三嗪作為抑郁癥的增效劑，聯合文拉法辛治療難治性抑郁癥，臨床少有報道，本研究的目的是驗證其療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選擇2010年1月—2011年12月在本院住院患者60例，按雙盲、隨機方法分為兩組:①治療組30例，其中男17例，女13例，平均年齡(45.81±8.52)歲，平均病程(8.9 ±4.6)個月。②對照組30例，其中男16例，女14例，平均年齡(44.82 ±10.25)歲，平均病程(9.1 ±4.6)個月。兩組在年齡、性別及病程等方面比較，差異無統計學意義(P＞ 0.05)。

1.2 納入和排除標準 納入標準:①符合DSM－IV精神與行為障礙分類的抑郁癥診斷標準;②經過≥2種作用機制不同的抗抑郁藥物足劑量、足療程治療(每種藥物治療時間≥6周)，且依從性良好而療效依然不佳者［7］;③年齡18～59歲，性別不限。排除標準:其他神經、精神疾病以及嚴重肝腎疾病患者，孕婦和哺乳期患者。所有患者對本實驗均知情同意。

1.3 給藥方法 在停用原有藥物之后，兩組均給予文拉法辛(美國惠氏制藥有限公司)治療，起始劑量為75 mg/d，根據患者的耐受情況2周內加至治療量，最大劑量≤225 mg/d。治療組在采用文拉法辛治療的同時，聯合應用拉莫三嗪(葛蘭素史克公司生產)，起始劑量為25 mg/d，1次/d，連服1周，隨后用量為50 mg/d，1次/d，連服1周;此后每隔1～2周增加劑量，最大增加量為50～100 mg直至達到最佳療效;通常達到最佳療效的維持劑量為100～200 mg/d，分2次口服。兩組總觀察療程為12周。

1.4 評定方法 治療前、治療第6周和第12周末用HAMD漢密爾頓抑郁量表和Qids－C16抑郁癥狀學記錄量表、副反應量表(TESS)評定臨床療效及不良反應，并在分組前及治療第6周末進行血常規、尿常規、肝功能、腎功能及心電圖檢查。療效評定標準:①臨床治愈:HAMD減分率≥75%;②顯效:HAMD減分率50%～74%;③好轉:HAMD減分率25%～49%;④無效:HAMD減分率＜25%。好轉以上為有效。

1.5 統計方法 采用SPSS 14.0統計軟包進行資料整理，用χ2檢驗及配對t檢驗進行統計分析，P＜0.05表明差異有統計學意義，P＜0.01表明差異有顯著統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后HAMD評分比較 兩組治療前后HAMD平均總分比較，差異有統計學意義(P＜0.05或P＜0.01)。治療組與對照組治療后HAMD平均總分比較，差異有統計學意義(P＜0.01)。見表1。

表1 兩組治療前后HAMD評分比較(±s)分

表1 兩組治療前后HAMD評分比較(±s)分

與本組治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對照組治療后比較，△P＜0.01

組別 例數 治療前治療后HAMD 評分第6周末 第12周末對照組 30 20.03 ±5.79 18.90 ±4.30* 20.03 ±2.49*治療組 30 25.47 ±3.95 14.87 ±3.72＊＊△ 12.97 ±2.49＊＊△

2.2 兩組治療前后Qids－C16評分的比較 治療前兩組Qids－C16平均總分的差異無統計學意義。與治療前比較，兩組Qids－C16平均總分的差異有統計學意義(P＜0.05)。治療組與對照組治療后比較，Qids－C16平均總分有顯著統計學差異 (P＜0.01)。見表2。

2.3 兩組臨床療效比較 治療組6周痊愈0例，顯效9例，好轉20例，無效1例，總有效率為96.67%，痊愈和顯效占30%。對照組痊愈0例，顯效0例，好轉15例，無效15例，總有效率為50% ，痊愈和顯效為0。治療組與對照組間療效的差異有統計學意義(P＜0.01)。

表2 兩組治療前后Qids-C16評分的比較(±s)分

表2 兩組治療前后Qids-C16評分的比較(±s)分

與本組治療前比較，*P＜0.05，＊＊P ＜0.01，與對照組治療后比較，△P ＜0.01

組別 例數 治療前治療后Qids－C16評分第6周末 第12周末對照組 30 20.03 ±2.49 12.53 ±2.08* 9.40 ±1.69＊＊治療組 30 20.20 ±2.28 9.60 ±1.25＊△ 5.90 ±1.12＊＊△

2.4 兩組不良反應比較 治療組30例中10例出現不良反應，發生率為33%，主要癥狀為眩暈(13%)、惡心(10%)、頭痛(6%)和乏力(4%)。對照組30例中9例出現不良反應，發生率為30%，主要癥狀為頭痛(13%)、頭暈(11%)和血壓升高(6%)。兩組總體副反應發生率的差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組不良反應發生的程度均較輕，無因不良反應退出研究者。治療組不良反應未出現隨時間延長而加重的趨勢。

3 討論

抑郁癥是一種高患病率、高復發率、高致殘率及高自殺率的精神疾病。大量資料顯示，有20% ～30%的抑郁癥患者對藥物治療發生抵抗，治療無效或療效不佳，成為難治性抑郁癥。近年來，國內外學者對抑郁癥患者海馬磁共振波譜分析結果可能解釋這一現象。對首發抑郁癥患者的磁共振研究中，多數發現N－乙酰天門冬氨酸/肌酸的減少而無海馬體積的縮小，但反復發作的抑郁癥患者存在海馬萎縮，海馬的萎縮可產生記憶、注意及情感行為障礙，從而對治療產生抵抗，形成TRD。

本研究表明，抗抑郁劑聯合拉莫三嗪治療難治性抑郁癥患者有確切的療效。HAMD、Qids－C16評分在聯合拉莫三嗪治療前后均有統計學差異。本組患者在聯合拉莫三嗪治療6周時，30例中顯效9例，好轉20例，具有起效較快的特點，兩組患者不良反應無顯著性差異。

Barbee等［8］將拉莫三嗪與抗抑郁劑聯合用于治療難治性抑郁患者，9周后結束時，加用拉莫三嗪組與安慰劑組比較，在HAMD總分上雖無顯著性差異，但加用LTG組患者核心抑郁癥狀顯著改善，反映在HAMD第1(抑郁心境)、第2(負疚感)、第7(工作興趣)條目及CGI病情嚴重度分值上。加用拉莫三嗪組患者使用苯二氮艸卓類藥物也較少，且更少患者因治療無效而退出治療。

近年來發現，拉莫三嗪在精神科領域不但是一種心境穩定劑，而且作為抗抑郁劑的增效劑，對多種類型的抑郁癥有明顯的療效，特別對雙相抑郁、快速循環、混合發作等有良好效應，不僅具有急性期抑郁的治療作用，長期應用可能同樣有效地改善抑郁癥狀［9，10］。拉莫三嗪作為抗抑郁劑的增效劑可能由于:①拉莫三嗪是一種苯三嗪的衍生物，也是電壓性的鈉離子通道阻滯劑，通過抑制神經突觸前膜的鈉離子和鈣離子通道，穩定細胞膜，從而間接抑制谷氨酸的釋放來治療抑郁癥狀。②研究發現，在培養的神經細胞中，它反復放電和抑制病理性釋放谷氨酸，也抑制谷氨酸誘發的動作電位的爆發，從而使患者反應速度加快、情感活躍、智力增加、認知功能改善。

本研究結果，顯示抗抑郁劑聯合拉莫三嗪治療6周后，與對照組HAMD、Qids－C16評分均有統計學差異，治療6周后，治療組有效率達到96.67%，較對照組高。可以認為抗抑郁劑聯合拉莫三嗪治療難治性抑郁癥具有起效快、療效明顯、副反應小的特點。

1 The World Health Organization.TheWorld Health Report2004:Annex Table 3 Burden of Disease in DALYs by Cause，Sex and Mortality Stratum in WHO Regions，Es timate for 2002.Geneva:World Health Organization，2005:127 －131

2 Calabrese JR，Bdw den C L，Sachs G S.A double－ blind，placebocontrlled study of lamotriginemono－therapy im－outpatients with bipolar Idepression.JC linpsychiatry，1999，60:79

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4 Walden J，Schaerer L，Sch loesser S.An open longitud inal study of pa tients with bipolar rapid cycling treated with lithium or lamotrigone for mood stabilization.Bipolar Dsord，2000，2(4):336

5 Barbosa L，Berk M，Vorster M.A double － blind，randomized，placebo－controlled trial of augmentation with lamotigine or placebo in patients concom itantly treated with fluoxetine for resistantmajor depressive episodes.JClin Psychiatry，2003，64(4):403

6 袁勇貴，張石寧.文拉法辛對選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑治療無效的抑郁癥患者的療效.中華精神科雜志，2005，38(1):27

7 司天梅，舒良，吉中孚，等.文拉法辛緩釋劑治療抑郁癥的開放性研究.中華精神科雜志，2006，32(1):64

8 Barbee JG，Jamhour N J.Lamotrigine as an augmentation agent intreatment－ resistant depression.JClin Psychiatry，2002，63(8):737

9 Sackeim H A.The definition and meaning of treatment－res is tantdepression.JClin Psychiatry，2001，62(16):10

10 Marangell L B，Martinez JM，Ketter T A，et al.Lam otrigine treatm ent of bipolar disorder:data from the first 500 patients in STEP－BD.Bipolar Dis，2004，6(2):139