明膠空心膠囊生產原材料質量控制芻議

河北省醫療器械與藥品包裝材料檢驗所（050061）李寶林

膠囊劑中檢出鉻限量超標引起社會各界的強烈關注，國家食品藥品監督管理局及時安排了監督檢查[1]指出，“鉻超標藥用膠囊事件，是非法使用工業明膠生產藥用膠囊及使用鉻超標膠囊生產劣藥案”。通知[2]強調，“嚴禁購買非藥用明膠用于生產。企業應當對購進的每批藥用明膠按《中國藥典》（2010年版）標準進行全項檢驗，合格后方可入庫、投料”。筆者現結合明膠空心膠囊生產原材料質量控制的實際情況，討論并分析相關規范對質量控制的要求，以加強對采購原材料的控制，確保人們用藥安全。

1 相關管理規范對原料的質量控制要求

1.1藥用輔料注冊申報資料要求[3]關于已有國家標準的藥用空心膠囊、膠囊用明膠和藥用明膠注冊申報資料中規定：申請藥用空心膠囊的，應提供明膠的合法來源證明文件，包括藥用明膠的批準證明文件、標準、檢驗報告、藥用明膠生產企業的營業執照、《藥品生產許可證》、銷售發票、供貨協議等的復印件。申請膠囊用明膠、藥用明膠的企業，應提供明膠制備原料的來源、種類、標準等相關資料和證明。依據明膠膠囊的特性，從藥用輔料產品注冊申報資料之始即對其原料的來源、質量標準提出了明確的控制要求。

1.2《藥用輔料生產質量管理規范》[4]對原材料的管理和質量標準有明確規定，如在第27條中規定：應制定輔料生產所用物料購入、儲存、發放、使用等管理制度。物料應有質量標準，企業應按質量標準對物料進行檢驗，并審核供應商的檢驗報告，以確保物料的規格和質量滿足輔料生產的質量要求。同時第76條中規定：為確保原料、中間體、成品等符合有關標準要求，檢驗方案應包括質量標準、取樣規程以及檢驗規程等。

1.3《藥品生產質量管理規范》[5]在第164條中規定：物料和成品應當有經批準的現行質量標準；必要時，中間產品或待包裝產品也應當有質量標準。同時在第102條中則規定：藥品生產所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應當符合相應的質量標準。在第165條規定中指定了物料的質量標準一般應當包括：質量標準的依據；經批準的供應商；取樣、檢驗方法或相關操作規程編號等具體內容。

1.4質量管理體系標準GB/T 19001-2008（Idt ISO 9001：2008）[6]關于原料質量的標準要求，在采購過程的控制中提出：組織應確保采購的產品符合規定的采購要求。對供方及采購的產品控制的類型和程度應取決于采購的產品對隨后的產品實現或最終產品的影響。即要求采購的原料要滿足所生產產品的質量要求。

2 與明膠膠囊相關的產品質量標準

2.1QB 2354-2005 藥用明膠[7]，由中國輕工業聯合會提出，中國日用化學工業協會明膠分會歸口。適用于以動物的皮、骨等為原料所生產的藥用明膠。按制法分成A型（酸法）與B型（堿法）；按加工原料分為骨類與皮類，再將每類按凝凍強度分為200和100兩種檔次的產品。標準規定：原料“應來自于非疫區。應來自于經有關部門檢疫為健康的動物。不應來自于經有害物處理過的加工場。不應使用苯等有機溶劑進行脫脂”。并對生產工藝提出了要求：生產過程中，不應添加任何有毒有害化學品。

2.2中國藥典[8]收載的明膠，為動物的皮、骨、腱與韌帶中膠原蛋白經適度水解（酸法、堿法、酸堿混合法或酶法）后純化得到的制品，或為上述不同明膠制品的混合物。用于吸收性止血劑，比如吸收性明膠海綿。

2.3中國藥典收載的膠囊用明膠，為動物的皮、骨、腱與韌帶中膠原蛋白不完全酸水解、堿水解或酶降解后純化得到的制品，或為上述三種不同明膠制品的混合物。用于空心膠囊的制備，按藥用輔料實施注冊管理。

2.4中國藥典收載的明膠空心膠囊和腸溶明膠空心膠囊，用于膠囊劑的制備。

2.5YBX-2000-2007 明膠空心膠囊，由中國醫藥行業協會膠囊專業委員會提出并歸口，適用于藥用明膠加輔料制成的明膠空心膠囊。

2.6QB/T 4087-2010 食用明膠[9]，由中國輕工聯合會提出，中國日用輕工協會明膠分會歸口。適用于以動物的皮、骨等為原料所生產作為食品的明膠。按生產工藝分為A型（酸法），B型（堿法），AB型（酸堿法）；按原料分為骨制、皮制，并明確要求所用原料“應為動物的骨和皮等，嚴禁使用制革鞣制后的任何廢料”。

3 對原料及成品實施檢驗的要求

3.1《藥品生產質量管理規范》中的第106條規定要求：原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的接收應當有操作規程，所有到貨物料均應當檢查，以確保與訂單一致，并確認供應商已經質量管理部門批準。而第12條關于質量控制的基本要求包括：應當有批準的操作規程，用于原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品的取樣、檢查、檢驗以及產品的穩定性考察；由經授權的人員按照規定的方法對原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品取樣；檢驗方法應當經過驗證或確認；物料、中間產品、待包裝產品和成品必須按照質量標準進行檢查和檢驗，并有記錄。第113條規定：只有經質量管理部門批準放行并在有效期或復驗期內的原輔料方可使用。亦即要求從原輔料、中間產品到成品必須按照質量標準檢驗合格，方能用于生產使用。

3.2《藥用輔料生產質量管理規范》中除第27條強調了原料必須按其質量標準實施檢驗外，第74條還規定了“質量管理部門應有為確保產品符合法定或企業內控質量標準所作檢驗的完整記錄”，并規定了必須給予記錄的具體內容。第77條規定要求：成品應由質量管理部門檢驗并應符合標準。成品放行前，所有生產文件和記錄，包括測試數據均應該經質量管理部門審查并符合要求。相反，對于不合格產品則不得放行出廠。亦即同樣要求原料、成品必須按其質量標準檢驗合格。

3.3GB/T 19001-2008標準的7.4.3條對采購產品提出了實施檢驗、驗證的要求：組織應確定并實施檢驗或其他必要的活動，以確保采購的產品滿足規定的采購要求。當組織或其顧客擬在供方的現場實施驗證時，組織應在采購信息中對擬驗證的安排和產品放行的方法作出規定。即確保采購的原料符合產品的質量要求。

4 討論

4.1無論是藥品還是藥用輔料生產質量管理規范均對企業的檢驗能力做出了規定，如：應當配備適當的設施、設備、儀器和經過培訓的專業人員，這樣才能有效、可靠地完成所有質量控制的相關活動，質量管理部門則應負責輔料生產全過程的質量管理和檢驗。因此，質量管理部門應配備一定數量的質量管理人員和檢驗人員，并有與輔料生產規模、品種、檢驗要求相適應的場所、儀器和設備等等。對于開辦生產企業應具備的條件之一，即應具有能對所生產藥品進行質量管理和質量檢驗的專業機構、人員以及必要的儀器設備。

在我國藥用輔料實施許可證管理，已獲證書企業說明在現場驗收時被認為已經具備了上述相關人員、設施、設備和檢驗操作能力。質量管理者應當盡職盡責“有效、可靠地完成所有質量控制的相關活動”，應當始終如一地堅持以檢驗結果為依據，以質量標準為判據的原則，認真行使“放行和拒收”等質量否決權。

4.2對于膠囊安全性能的控制，在產品注冊時要求企業不僅僅只是提供原料的來源和執行質量標準等申報資料。在藥用輔料生產質量管理規范的第32條規定中，對原料來源和安全性能也提出了明確的要求：生產藥用明膠或其他輔料所用的動物組織或植物，應有文件或記錄表明，該原材料沒有受過有害化學物質的污染，如要求供應商提供衛生檢疫部門的動物健康證明或其他檢疫、檢驗證明材料。從而進一步要求企業要從生產源頭來控制產品的質量，并且在藥品管理法第11條規定中對原材料的總要求已明確規定：生產藥品所需的原料、輔料必須符合藥用要求。

還曾有文獻提示，“膠囊制造者在使用明膠前除了應選擇適應自己工藝條件必需的明膠凍力和黏度等指標外，還必須著重考慮明膠的安全性”。由此可見，據明膠生產的特點，無論是藥用輔料產品注冊還是管理規范均要求，對膠囊用明膠的安全性能進行了有效的控制。同時，生產者必須始終如一地將其加以貫徹執行，從原材料開始把住產品質量關，始終把質量第一的理念落實到實際生產過程之中。

4.3根據用途的不同可將明膠分為不同的種類，如藥用、食用、工業用。工業明膠執行標準為QB/T 1995-2005 工業明膠，適用于以動物的皮、骨等為原料生產的工業明膠。骨膠也屬于工業用明膠，執行標準為QB/T 1996-2005 骨膠，適用于以動物的骨等為原料制成的工業骨膠。這兩種明膠的質量標準均要求生產工藝“不應加入可提高黏度的化學品”。不同標準的明膠技術要求對比結果詳見附表1。

由上述分析可知，工業明膠和膠囊用明膠在二氧化硫、過氧化物重金屬、鉻、砷、微生物限度等指標要求有明顯不同。由此可知，無論從輕工標準的藥用明膠、中國藥典膠囊用明膠，還是各種空心膠囊標準均制定了鉻限度檢查指標，各檢查指標詳見附表2。國家食品藥品監督管理局在通報鉻超標膠囊劑藥品基本查清抽檢結果已向社會公布中指出，“國家藥典標準

規定鉻含量的限量值為百萬分之二，目的是嚴格禁止使用皮革制造藥用膠囊”。因此，企業在實際生產中必須嚴格執行質量標準，嚴格按照質量標準實施檢驗。

4.4膠囊用明膠、空心膠囊均實行許可證管理，藥用輔料和藥品生產質量管理規范均規定，從原輔材料、中間產品到成品必須按照質量標準檢驗合格后方可放行。由明膠為原料制空心膠囊，空心膠囊作為原料之一在生產藥物制劑這一系列相關的生產過程中；從膠囊用明膠質量標準到空心膠囊的質量標準均制定了鉻限度檢查指標；從生產明膠的原料到生產膠囊的明膠均須按照注冊要求和質量管理規范控制其原料的來源和質量。但鉻超標膠囊事件卻發生在明膠企業采用工業明膠生產膠囊用明膠，再至膠囊廠生產空心膠囊，進而制藥企業用檢驗鉻含量不合格的空心膠囊再生產藥品。這充分說明，在各生產企業和各生產關節上，從原料到成品均未能按照質量要求“有效、可靠地”實施檢驗和質量控制活動。

附表1 不同明膠技術指標對比

事后監督檢查雖努力將不合格品的不利影響降低到最小程度，但是作為一個生產者更應當著力加強原輔材料質量控制的力度，切實執行制定的各項檢驗制度，從原材料進貨的源頭把好生產質量關。管理制度能否有效執行的關鍵在于生產者的責任意識。

附表2 不同膠囊技術指標對比