降鈣素原在惡性血液病化療后中性粒細胞缺乏合并感染中的臨床意義

張素平，萬鼎銘，曹偉杰，邵運麗，金 婷，張 媛，石聰聰

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，河南鄭州450052)

感染是惡性血液病化療后中性粒細胞缺乏患者最常見的并發(fā)癥，也是最易導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。感染常見的病原體是細菌、真菌及病毒，約50%以上的感染是由細菌引起的。中性粒細胞缺乏的患者細菌感染進展快，易導(dǎo)致感染性休克、多器官功能衰竭，死亡率很高。感染病因的早期診斷及適時治療對其預(yù)后至關(guān)重要，而短時間內(nèi)明確導(dǎo)致感染的病原體類型比較困難。血培養(yǎng)陽性率低，且耗時較長，傳統(tǒng)的炎癥反應(yīng)檢測指標(biāo)C－反應(yīng)蛋白等，對感染病因的診斷價值特異性不高［1］。降鈣素原(procalcitionin，PCT)是由116個氨基酸組成的一種多肽成分，PCT在血清中非常穩(wěn)定，不被降解，容易被檢測。在嚴(yán)重細菌感染時，血清PCT會顯著升高，血清 PCT值與感染的程度呈正相關(guān)，一般不受外周血白細胞數(shù)目的影響［2－3］。目前國內(nèi)尚未見血清PCT在惡性血液病化療后粒細胞缺乏患者合并感染發(fā)熱中病原體診斷及治療意義的報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年7月至2011年10月期間血液科住院的惡性血液病化療后中性粒細胞缺乏并發(fā)感染的患者。中性粒細胞缺乏并發(fā)感染性發(fā)熱標(biāo)準(zhǔn)參照美國感染性疾病協(xié)會(the Infectious Diseases Society of America，IDSA)［4］的定義:1)中性粒細胞缺乏:中性粒細胞 ＜0.5 ×109L－1;或 ＜ l×109L－1預(yù)計 2 d內(nèi)降至0.5×109L－1;2)發(fā)熱:單次體溫≥38.3 ℃，或2次體溫≥38.0℃持續(xù)至少l h，或12 h內(nèi)2次體溫≥38.0℃。納入本研究的患者共135例 ，其中男性73例，女性62例;年齡 14～73歲，中位年齡為43歲。急性髓系白血病65例、急性淋巴細胞白血病28例、非霍奇金淋巴瘤15例 、慢性粒細胞白血病急淋變9例、多發(fā)性骨髓瘤8例 、慢性粒細胞白血病急粒變6例、慢性淋巴細胞白血病2例 、骨髓增生異常綜合征－RAEBⅡ2例。

1.2 分組 根據(jù)惡性血液病化療后粒細胞缺乏并發(fā)感染患者的癥狀、體征、實驗室檢查、微生物學(xué)檢查、影像學(xué)檢查及治療療效，將研究對象根據(jù)感染的微生物類型分為細菌感染組87例、真菌感染組34例、病毒感染組14例;細菌感染組:又分為微生物確診組43例和臨床診斷組44例。微生物確診組是指血培養(yǎng)至少1次陽性，凝固酶陰性的金黃色葡萄球菌及棒狀桿菌屬要求2次陽性;局部分泌物培養(yǎng)陽性至少2次陽性;根據(jù)細菌培養(yǎng)(血培養(yǎng)及局部分泌物培養(yǎng))結(jié)果，細菌感染組中微生物確診組患者又分為G－菌感染組29例和G+菌感染組14例。臨床診斷組是指符合細菌感染的臨床表現(xiàn)，有細菌感染的癥狀、體征，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)感染灶或局部病灶，抗生素藥物治療有效，但是血培養(yǎng)、局部分泌物培養(yǎng)陰性。真菌感染組:參考文獻［5］，包括確診、擬診及臨床診斷的真菌感染患者。病毒感染組:應(yīng)用定量PCR法查CMV-DNA、EBV-DNA陽性者及臨床診斷為帶狀皰疹患者。

1.3 方法

1.3.1 PCT測定方法 快速半定量法:該檢測應(yīng)用了膠體金技術(shù)，當(dāng)患者的標(biāo)本(血清或血漿)加入標(biāo)本孔后，金標(biāo)單克隆抗體與標(biāo)本中的PCT結(jié)合，形成金標(biāo)記的抗原抗體復(fù)合物。當(dāng) PCT的濃度超過0.25 μg·L－1，該復(fù)合物顯示紅色，紅色的深淺與PCT的濃度成正比。結(jié)果觀察:將反應(yīng)結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)比色卡比較后即可得出PCT的濃度范圍，結(jié)果分為五級:正常＜0.25 μg·L－1，輕度升高0.25 ～ ＜0.50 μg·L－1，升高0.50 ～ ＜ 2.00 μg·L－1，明顯升高 2.00 ～ ＜ 10.00 μg·L－1，顯著升高≥10.00 μg·L－1。

1.3.2 其他檢查方法 患者體溫高于38.5℃或伴發(fā)寒戰(zhàn)時，抽血培養(yǎng)3次;出現(xiàn)局部感染的癥狀取相應(yīng)部位分泌物培養(yǎng)(如尿培養(yǎng)、大便培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、咽拭子培養(yǎng));有呼吸系統(tǒng)癥狀或體征的患者并行胸部CT檢查;懷疑病毒感染的患者行EBV-DNA、CMV-DNA檢查及病毒血清學(xué)抗體篩查;疑為結(jié)核感染者行T-SPOT、痰查結(jié)核桿菌DNA及結(jié)核抗體檢查;并同時開始經(jīng)驗性抗感染治療。經(jīng)驗性抗感染治療3～5 d無效者，或者起初有效，3～7 d后再出現(xiàn)發(fā)熱，立即急診查G試驗、GM試驗，胸部CT檢查，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)適時給予經(jīng)驗性抗真菌治療。聚合酶鏈反應(yīng)法檢測EB病毒或巨細胞病毒及病毒血清學(xué)抗體篩查，如存在病毒感染者并給予抗病毒治療。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 16.0進行有序多分類資料比較的秩和檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 惡性血液病化療后中性粒細胞缺乏并發(fā)不同致病菌感染患者血清PCT測定結(jié)果 細菌感染組血清PCT值較真菌感染組及病毒感染組均明顯增高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＜0.05);真菌感染組與病毒感染組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 惡性血液病化療后中性粒細胞缺乏并發(fā)不同致病菌感染患者血清PCT測定結(jié)果 μg·L－1

2.2 惡性血液病化療后中性粒細胞缺乏并發(fā)不同致病細菌感染患者血清PCT測定結(jié)果 細菌感染組87例中，通過血培養(yǎng)及感染部位分泌物培養(yǎng)結(jié)果確診共43例。確診為G－菌感染組29例，G+菌感染組14例;G－菌感染組較G+菌感染組PCT值增高(P＜0.05)。見表2。

表2 惡性血液病化療后中性粒細胞缺乏并發(fā)不同致病細菌感染患者血清PCT測定結(jié)果 μg·L－1

3 討論

惡性血液病患者在化療后粒細胞缺乏期感染的發(fā)病率及死亡率高，是影響惡性血液病患者長期無病生存的關(guān)鍵因素，也是血液科常見的臨床急危重癥。診斷感染病原體的類型比較困難，故目前臨床醫(yī)生多為經(jīng)驗性治療。由于經(jīng)驗性治療的局限性，可能會延誤患者病情，增加患者藥物毒副反應(yīng)及致病菌耐藥性的發(fā)生，尤其可能會延誤合并侵襲性真菌感染及病毒感染患者的治療時機，所以，尋找一個敏感性和特異性均較好的快速實驗室檢測指標(biāo)對化療后粒細胞缺乏合并感染的病因判斷十分必要。目前國內(nèi)尚未見血清PCT在惡性血液病化療后粒細胞缺乏患者合并感染發(fā)熱中病原體診斷及治療意義的報道。

在生理狀態(tài)下，PCT是由甲狀腺濾泡旁細胞產(chǎn)生。健康人血液中 PCT水平極低，一般不超過 0.1 μg·L－1，在嚴(yán)重的細菌感染時，PCT升高有時可高達10 ～100 μg·L－1［6］。病理狀態(tài)下 PCT 的來源尚不清楚。Carnino等［3］研究表明血清PCT值與外周血白細胞及中性粒細胞計數(shù)無相關(guān)性，病理狀態(tài)下血清PCT可能來源于感染部位而非白細胞釋放，PCT在血清中非常穩(wěn)定，不被降解，容易被檢測。血清PCT值不像急性期蛋白(如C－反應(yīng)蛋白)一樣受惡性腫瘤本身的影響［7］，是預(yù)測感染穩(wěn)定的指標(biāo)。

本文結(jié)果顯示，細菌感染組血清PCT值較真菌感染組及病毒感染組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＜0.05)。真菌感染組與病毒感染組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);G－菌感染組較G+菌感染組的PCT值增高(P＜0.05)。說明血清PCT值明顯升高，細菌感染可能性大，又以G－菌感染可能性更大，這與鄒國英等［8］研究結(jié)果一致。因此在感染早期采用快速半定量方法測定血清PCT值，可以有效地預(yù)測患者感染病原體類型，從而指導(dǎo)臨床抗生素藥物的合理應(yīng)用。

細菌感染時血清PCT升高的原因尚不十分明確，目前認(rèn)為血清PCT是在細菌毒素及多種炎癥因子的調(diào)節(jié)下產(chǎn)生的，其中G－細菌的內(nèi)毒素脂多糖是誘導(dǎo)其產(chǎn)生PCT最主要的刺激因子，脂多糖短時間內(nèi)能誘導(dǎo)大量PCT生成，因此G－菌感染血清PCT明顯高于G+菌感染［8－9］。

對于惡性血液病化療后粒細胞缺乏合并感染的患者，根據(jù)血清PCT值、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、微生物學(xué)檢查及其他相關(guān)實驗室指標(biāo)，可預(yù)測患者感染病原體種類，有助于經(jīng)驗性抗生素藥物的及時合理應(yīng)用。血清PCT值明顯增高的惡性血液病化療后粒細胞缺乏合并感染發(fā)熱，需要及時應(yīng)用碳青霉烯類等強有力抗感染治療才能有效降低感染死亡率。如若強力抗生素藥物治療無效，可作為真菌感染或者病毒感染的一個陰性預(yù)測指標(biāo)。PCT檢測還有助于指導(dǎo)抗生素藥物應(yīng)用。PCT快速半定量法對于診斷惡性血液病化療后中性粒細胞缺乏患者細菌感染是一個簡便、可靠的檢測指標(biāo)。

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