非布司他中間體2－異丁氧基－5－溴苯甲腈的合成

張廷劍，黃 赟，王紹杰，袁偉燕，陳秋晨，孟繁浩

（1.中國醫科大學藥學院，遼寧 沈陽110001；2.沈陽藥科大學制藥工程學院，遼寧 沈陽110016）

非布司他（Febuxostat），化學名為2－[（3－氰基－4－異丁氧基）苯基］－4－甲基－5－噻唑甲酸，是日本 Teijin公司開發的一種非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，于2008年首先在歐洲上市，次年獲得美國FDA的批準，臨床上用于高尿酸血癥和痛風的治療[1］。文獻報道了多種非布司他的合成方法，其中芳基偶聯法為近期研究的熱點[2，3］，該法采用了一種匯聚式的合成策略：先分別合成3－氰基－4－異丁氧基苯和4－甲基－5－噻唑甲酸兩個結構片段，再經偶聯反應（如Suzuki反應）合成目標產物，具有高效、經濟、綠色等諸多優點，工業化前景廣闊。2－異丁氧基－5－溴苯甲腈為芳基偶聯法合成非布司他的關鍵中間體，其合成方法有兩種：一是以2－氟－5－溴苯甲腈和異丁醇為原料，在氫鈉催化下反應制得，由于原料2－氟－5－溴苯甲腈成本較高，不利于規模化生產[3，4］；二是以5－溴水楊醛為起始原料，與溴代異丁烷成醚制得2－異丁氧基－5－溴苯甲醛，再與鹽酸羥胺成肟、脫水制得，由于中間體2－異丁氧基－5－溴苯甲醛和目標產物2－異丁氧基－5－溴苯甲腈均是液體，都需要進行蒸餾純化，工藝操作煩瑣[5］。因此，作者提出了如下的工藝路線（圖1）：以水楊醛為原料，經溴代制得5－溴水楊醛，再與鹽酸羥胺成肟、脫水，制得2－羥基－5－溴苯甲腈，最后與溴代異丁烷烴化，得到目標化合物。

圖1 2－異丁氧基－5－溴苯甲腈的合成路線Fig.1 Synthetic route of 5－bromo－2－isobutoxybenzonitrile

1 實驗

1.1 試劑與儀器

所有試劑均為市售分析純或化學純。薄層色譜所用硅膠GF254由青島海洋化工廠生產。

YRT－3型熔點儀，溫度未經校正；Bruker ARX－300型核磁共振儀（TMS為內標）；Agilent 1100型質譜儀。

1.2 合成方法

1.2.1 5－溴水楊醛

于1000mL反應瓶中加入水楊醛（60g，0.49mol）和冰醋酸（220mL），0℃劇烈攪拌下同時滴加48%的氫溴酸溶液（160mL）和氯酸鈉（13.1g，0.12mol）水溶液180mL，加畢，繼續攪拌2h，然后加入無水乙醇（40mL），升溫使溶解，冷卻，冰浴下靜置析晶，抽濾，濾餅用30%乙醇洗、飽和碳酸氫鈉溶液洗，自然干燥，得白色針狀結晶63.6g，收率64.4%。

1.2.2 2－羥基－5－溴苯甲腈

于反應瓶中加入5－溴水楊醛（63.6g，0.32mol）、鹽酸 羥 胺 （26.4g，0.38mol）、甲 酸 鈉 （25.8g，0.38mol）、N－甲 基 吡 咯 烷 酮 （NMP）（62.7g，0.63mol）和甲酸（172mL），回流反應8.5h，冷卻，加水（1000mL）稀釋，抽濾，稀乙醇洗，水洗，用30%乙醇重結晶，得白色針狀結晶56.2g，收率89.7%。

1.2.3 2－異丁氧基－5－溴苯甲腈

于反應瓶中加入2－羥基－5－溴苯甲腈（19.8g，0.1mol）、溴代異丁烷（34.3g，0.25mol）、無水碳酸鉀（34.6g，0.25mol）、碘 化 鉀 （1.7g，25mmol）、PEG400（5mL）和 DMF（150mL），80℃下劇烈攪拌7h，TLC監測反應完全，將反應液傾入水（400mL）中，用二氯甲烷（3×80mL）萃取，合并有機層，用3%KOH溶液洗、飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥過夜。過濾，旋蒸除凈溶劑，所得油狀物減壓蒸餾，得無色透明液體21.1g，收率82.6%，純度97%（HPLC歸一化法）。

2 結果與討論

2.1 中間體及目標產物的表征

5－溴水楊醛：熔點104.2～105.7℃（文獻值[6］104～105.5℃）。ESI－MS，m／z：198.8，200.8[M－H］－。

2－羥基－5－溴苯甲腈：熔點158.6～161.2℃（文獻值[7］162℃）。ESI－MS，m／z：195.7，197.7[M－H］－。

2－異丁 氧 基－5－溴 苯 甲 腈：1HNMR （300MHz，CDCl3），δ：7.85 （d，J＝1.9Hz，1H），7.80 （d，J＝8.8Hz，1.9Hz，1H），7.05 （d，J＝8.8Hz，1H），3.91（d，J＝6.5Hz，2H），2.21（m，1H），1.09 （d，J＝6.7Hz，6H）。EI－MS，m／z：253.0，255.0[M］＋。

2.2 討論

（1）文獻[6］采用氯酸鈉氧化氫溴酸，同時進行溴代反應的方法合成5－溴水楊醛，相對于以溴素或NBS作為鹵化劑的方法，具有綠色、經濟的優勢。本研究在其基礎上通過調整投料方式和后處理方法，使收率從42.9%提高到了64.4%。

（2）2－羥基－5－溴苯甲腈的合成過程中，醛基向氰基的轉化多在鹽酸羥胺參與下的甲酸鈉／甲酸體系中進行，實驗發現有20%～40%的反應物會停留在肟的階段，難以完全脫水成腈，采用延長反應時間、調整投料比、溶劑干燥處理等方法均難以達到理想效果；文獻[8］報道NMP對該反應有較好的催化作用，反應可在NMP溶液中、微波催化條件下快速完全地進行。故嘗試將反應溶劑換為NMP，于120℃反應，達到了理想的反應效果，然而NMP沸點較高、價格較貴，不利于大規模生產，最終確定在甲酸鈉／甲酸體系中加入NMP作為催化劑進行反應，TLC監測原料可完全轉化。

3 結論

以水楊醛為原料，經溴代、氰基化、烴化3步反應制備非布司他中間體2－異丁氧基－5－溴苯甲腈，總收率為47.7%，產品結構經1HNMR和 MS確證。該工藝原料易得、操作簡單、成本較低，適合工業化生產。

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