抗痛風(fēng)藥非布索坦的合成工藝優(yōu)化

姚 剛，楊 威

（湖北科技學(xué)院藥學(xué)院，湖北 咸寧437100）

非布索坦，化學(xué)名為2－[3－氰基－4－（2－甲基丙氧基）苯基］－4－甲基－5－噻唑甲酸，為目前世界上最新的黃嘌呤氧化還原酶抑制劑，其通過(guò)高度選擇性地作用于該氧化酶，減少體內(nèi)尿酸生成，降低尿酸濃度，從而有效治療痛風(fēng)疾病[1］。目前，痛風(fēng)的發(fā)病率不斷上升，并呈現(xiàn)出向年輕人蔓延的趨勢(shì)，而國(guó)內(nèi)尚無(wú)上市產(chǎn)品，因此，研究非布索坦的合成工藝意義重大。作者以2－（3－甲酰 基－4－異 丁 氧 基－苯 基 ）－4－甲 基－噻 唑－5－甲 酸 乙 酯（化合物Ⅲ）為原料經(jīng)醛肟脫水、水解制得目標(biāo)化合物非布索坦（化合物Ⅰ），并對(duì)工藝進(jìn)行優(yōu)化。合成路線如下：

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

氫氧化鈉、鹽酸、乙酸乙酯、氯化鈉、丙酮、異丙醇，成都科龍化工試劑廠；無(wú)水乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、鹽酸羥胺，重慶川東化工廠；無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水甲酸、二水甲酸鈉，天津天大化學(xué)試劑廠；上述試劑均為分析純。2－（3－甲酰基－4－異丁氧基－苯基）－4－甲基－噻唑－5－甲酸乙酯，上海諾特生物科技有限公司。

DLSB－10／30型低溫冷卻液循環(huán)泵，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司；R201D－Ⅱ型減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海申順生物科技有限公司；EF－2型三用紫外儀，上海安亭電子儀器廠；HX501T型電子天平，慈溪天東衡器廠；U－300型高效液相色譜儀，上海戴安儀器有限公司。

1.2 方法

1.2.1 2－（3－甲酰基－4－異丁氧基－苯基）－4－甲基－噻唑－5－甲酸乙酯（Ⅲ）的精制

向反應(yīng)瓶中加入化合物Ⅲ粗品20g、丙酮700mL，開(kāi)啟攪拌。水浴加熱至（56±2）℃，回流溶解10min，趁熱過(guò)濾，除去不溶物。將濾液轉(zhuǎn)入另一潔凈的反應(yīng)瓶中，降溫至（15±2）℃，保溫析晶1h。用冰鹽浴降溫至（0±2）℃，保溫析晶2h。抽濾，用丙酮洗滌燒瓶及濾餅，盡量抽干。將物料轉(zhuǎn)入單口瓶中，減壓旋轉(zhuǎn)烘干。得化合物Ⅲ16.0g，收率80.0%。

1.2.2 2－（3－氰基－4－異丁氧基－苯基）－4－甲基－噻唑－5－甲酸乙酯（Ⅱ）的合成[2～4］

向反應(yīng)瓶中加入化合物Ⅲ的精制品10g、無(wú)水甲酸120mL，室溫?cái)嚢枞芙狻Ｈ芙獬吻搴螅来渭尤臌}酸羥胺4.0g、二水甲酸鈉14.97g。升溫至（80±2）℃，反應(yīng)4h后取樣送檢，并降溫至（25±2）℃，期間有晶體析出。用冰鹽浴降溫至（0±2）℃，保溫析晶2h。抽濾，用純化水洗滌燒瓶并泡洗濾餅，抽干。將物料轉(zhuǎn)入單口瓶中，減壓旋轉(zhuǎn)烘干，得化合物Ⅱ9.52g，收率96.1%。

1.2.3 非布索坦粗品的合成[5］

向反應(yīng)瓶中加入化合物Ⅱ20g、無(wú)水乙醇300mL，室溫?cái)嚢杈鶆颉５渭?mol·L－1的氫氧化鈉溶液17.42mL，10min左右滴加完畢。升溫至（45±2）℃，反應(yīng)1.0h。停止加熱，取樣送檢，水浴降溫析晶0.5h。冰水浴降溫至0℃左右，析晶1.5h。抽濾，得白色固體，轉(zhuǎn)移至另一潔凈的燒瓶中，加入純水300mL，攪拌溶解。加入乙酸乙酯600mL，攪拌均勻，并用冰水浴降溫至0℃左右時(shí)，滴加5mol·L－1鹽酸150mL，10min左右滴加完畢。用廣泛pH試紙測(cè)pH值為3左右時(shí)，撤去冰浴，將溶液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，靜置分層。收集有機(jī)相，水相用乙酸乙酯300 mL提取，合并有機(jī)相。將有機(jī)相分段濃縮，45℃減壓旋蒸得白色或類白色固體即化合物Ⅰ粗品17.0g，收率91.5%。

1.2.4 非布索坦的精制[6］

向反應(yīng)瓶中加入非布索坦粗品20g、無(wú)水乙醇200mL，開(kāi)啟攪拌，水浴加熱至55～62℃，攪拌溶解。溶解后加入活性炭0.2g，攪拌脫色20min。過(guò)濾，將濾液轉(zhuǎn)移至另一潔凈的反應(yīng)瓶中。自然冷卻降溫析晶0.5h。用冰鹽浴降溫至0℃左右，保溫析晶3h。抽濾，用無(wú)水乙醇洗滌燒瓶及濾餅，抽干。將物料轉(zhuǎn)入單口瓶中，減壓旋轉(zhuǎn)烘干，得化合物Ⅰ精制品18g，純度99%以上，收率90%，總收率63.31%。

2 結(jié)果與討論

2.1 非布索坦精制品的HPLC分析（圖1）

圖1 非布索坦精制品的高效液相色譜Fig.1 The HPLC chromatogram of purified febuxostat

2.2 1 HNMR分析（圖2）

圖2 化合物Ⅱ（a）和化合物Ⅰ（b）的1 HNMR圖譜Fig.2 The 1 HNMR spectra of compoundⅡ（a），compoundⅠ（b）

化合物Ⅱ：1HNMR（CDCl3），δ：1.084～1.101（d，6H，2CH3），1.374～1.409（dd，3H，CH3），2.173～2.223（m，1H，CH），2.764（s，3H，CH3），3.892～3.908（d，2H，CH2），4.331～4.384（s，2H，CH2），7.001～7.023（d，1H，Ph－H），8.074～8.101（d，1H，Ph－H），8.168～8.173（s，1H，Ph－H）。

化合物Ⅰ：1HNMR（CDCl3），δ：1.084～1.101（d，6H，2CH3），2.173～2.223（m，1H，CH），2.764（s，3H，CH3），3.892～3.908（d，2H，CH2），7.001～7.023（d，1H，Ph－H），8.074～8.101（d，1H，Ph－H），8.168～8.173（s，1H，Ph－H）。

2.3 合成工藝的優(yōu)化

2.3.1 化合物Ⅲ的精制

2.3.1.1 溶劑的選擇

外購(gòu)化合物Ⅲ的HPLC分析結(jié)果見(jiàn)表1 。

表1 外購(gòu)化合物Ⅲ的HPLC分析結(jié)果Tab.1 The HPLC analysis results of compoundⅢ bought

由表1 可知，外購(gòu)化合物Ⅲ不純，很有可能在下一步反應(yīng)中帶入較多未知雜質(zhì)，導(dǎo)致終產(chǎn)品難以精制合格，需將其精制后投料。

用不同溶劑精制外購(gòu)化合物Ⅲ，結(jié)果見(jiàn)表2 。

由表2 可知，異丙醇精制效果不好，無(wú)水乙醇和丙酮精制效果較好。考慮到溶劑的統(tǒng)一，用無(wú)水乙醇作為精制溶劑，但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)無(wú)水乙醇精制的化合物Ⅲ投料時(shí)化合物Ⅱ有較多極性小的雜質(zhì)（HPLC分析），且不易精制；而用丙酮精制的化合物Ⅲ投料時(shí)化合物Ⅱ只有一個(gè)極性較小的雜質(zhì)。因此，選擇丙酮作為化合物Ⅲ精制用溶劑。

2.3.1.2 丙酮用量的確定

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丙酮用量為30BV時(shí)，化合物Ⅲ在回流狀態(tài)下才能溶解，但抽濾時(shí)極易析晶，不利于操作，損失較大；丙酮用量為35BV時(shí)，抽濾時(shí)不易析晶，利于操作；丙酮用量為40BV時(shí)，抽濾時(shí)不易析晶，利于操作，但收率下降3%左右。綜合考慮，選擇丙酮用量為35BV。

2.3.1.3 化合物Ⅲ精制前后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果

以HPLC監(jiān)測(cè)化合物Ⅲ精制前后的反應(yīng)情況，結(jié)果見(jiàn)表3 。

表3 化合物Ⅲ精制前后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.3 The experimental results for compoundⅢ before and after refining

由表3 可知，用丙酮精制的化合物Ⅲ投料，產(chǎn)物純度高，雜質(zhì)少。

2.3.2 化合物Ⅱ的合成

2.3.2.1 鹽酸羥胺用量的確定

以HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)情況，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鹽酸羥胺與化合物Ⅲ的摩爾比分別為3.6∶1、2∶1、1.5∶1時(shí)，6h反應(yīng)液的峰面積依次為95.06%、98.19%、97.78%，粗 品 純 度 依 次 為 96.84%、98.33%、98.09%。故選擇鹽酸羥胺與化合物Ⅲ的摩爾比為2∶1。

2.3.2.2 二水甲酸鈉用量的確定

以HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)情況，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二水甲酸鈉與化合物Ⅲ的摩爾比分別為3∶1、5∶1、7∶1時(shí)，反應(yīng)液的峰面積依次為 98.19%（6h）、98.29%（5h）、98.08%（4h），粗品純度依次為98.33%、98.82%、98.29%。綜合考慮反應(yīng)時(shí)間、成本和產(chǎn)品質(zhì)量，選擇二水甲酸鈉與化合物Ⅲ的摩爾比為5∶1。

2.3.3 化合物Ⅰ的合成

2.3.3.1 反應(yīng)時(shí)間的確定

以HPLC監(jiān)測(cè)不同反應(yīng)時(shí)間的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 不同反應(yīng)時(shí)間的實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.4 The experimental results at different reaction times

由表4可知，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，保留時(shí)間7min左右和18min左右的雜質(zhì)含量增加。因此，確定最佳反應(yīng)時(shí)間為1.0h。

2.3.3.2 鹽酸濃度和pH 值的確定

反應(yīng)時(shí)間為1.0h，保留時(shí)間18min左右的雜質(zhì)是加鹽酸后出現(xiàn)的，可以通過(guò)降低鹽酸的濃度或用其它酸調(diào)pH值來(lái)調(diào)節(jié)。

以HPLC監(jiān)測(cè)不同鹽酸濃度和pH值條件下化合物Ⅰ粗品的純度，結(jié)果見(jiàn)表5 。

由表5 可知，用5mol·L－1鹽酸調(diào)pH值到3左右為最佳。

2.3.3.3 精制用溶劑的確定

以HPLC監(jiān)測(cè)不同溶劑對(duì)化合物Ⅰ的精制效果，

表5 不同鹽酸濃度和pH值條件下的化合物Ⅰ粗品純度Tab.5 The purity of compoundⅠ crude at different hydrochloric acid concentrations and pH values

結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 不同溶劑對(duì)化合物Ⅰ的精制效果Tab.6 The refinery results of compoundⅠ by different solvents

由表6數(shù)據(jù)進(jìn)一步計(jì)算，THF－無(wú)水乙醇、二氯甲烷、95%乙醇、無(wú)水乙醇精制的收率分別為34%、63%、75.7%、90%，其中精制效果較好的溶劑為無(wú)水乙醇。

3 結(jié)論

以2－（3－甲酰基－4－異丁氧基－苯基）－4－甲基－噻唑－5－甲酸乙酯為原料，用35BV丙酮精制后，與2倍物質(zhì)的量的鹽酸羥胺、5倍物質(zhì)的量的二水甲酸鈉，在甲酸作溶劑的條件下反應(yīng)得2－（3－氰基－4－異丁氧基－苯基）－4－甲基－噻唑－5－甲酸乙酯；再與5mol·L－1NaOH 溶液反應(yīng)1h，然后滴加5mol·L－1鹽酸，pH值為3左右，低溫條件下用乙酸乙酯萃取；最后用無(wú)水乙醇進(jìn)行精制，純度達(dá)99%以上，總收率達(dá)63.31%。優(yōu)化后的工藝簡(jiǎn)單易控，非布索坦純度及收率較高，達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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