氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療短暫性腦缺血發作近遠期療效觀察

林 暉

(防城港市第一人民醫院神經內科，廣西防城港538021)

短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)為短暫性、可逆、局部的腦血流循環障礙，是臨床常見的急癥，也是腦梗死主要危險因素之一。未經治療的TIA約有1/3以上患者以后發展為腦梗死。TIA頻繁發作者48 h內發生缺血性腦卒中的概率可達50%［1］，因此，控制TIA是預防或推遲腦梗死發生的重要措施之一。在臨床上TIA應給予積極、合理的治療。本院從2006年起采用氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療TIA，取得較好的近遠期效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2006年1月至2011年6月在本院門急診和神經內科就診診斷為TIA的患者351例。入選病例均符合TIA診斷標準，均為首次發作者，臨床表現為偏癱、感覺障礙、短暫性失語、眩暈、卒倒發作、共濟失調、交叉性癱瘓等［2］。所有病例均排除嚴重肝腎功能損害、出血傾向等抗凝藥物使用禁忌，經顱腦CT檢查無其他顱內疾患，如腦梗死、腦出血者。其中男195例，女156例;年齡在 45～78歲，平均 66.98歲;既往史:高血壓93例，糖尿病52例，冠心病21例，高脂血癥91例，另54例無特殊病史。351例TIA患者隨機分為治療組(176例)和對照組(175)例。兩組患者在年齡、性別、血脂、基礎疾病(高血壓、冠心病、糖尿病)等方面比較差異均無統計學意義，具有可比性(P＞0.05)(表 1)。

1.2 治療方法 對照組在對癥、病因治療(降壓、降糖、調脂、戒煙酒等)的基礎上給予氯吡格雷75 mg/d。治療組在對照組治療的基礎上加用阿托伐他汀20 mg/d，同時對病因進行相應治療和高危因素治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效 近期療效觀察1周，基本治愈:治療后3 d內TIA得到控制;有效:發作在3～5 d內控制;無效:治療后7 d內未控制;惡化:發展為腦梗死。總有效率=(基本治愈例數+有效例數)/總例數×100%。

1.3.2 遠期療效 遠期療效隨訪3個月至5年不等，再發TIA、非致死性腦梗死的發生率。

1.3.3 藥物不良反應 治療期間定期監測血常規，凝血四項，肝、腎功能，并觀察皮膚黏膜，內臟出血情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS10.0軟件進行統計學處理，計量資料用均數±標準差(±s)表示，采用t檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的近遠期療效 兩組患者近期療效經秩和檢驗無統計學意義(H=3.7205，P ＞0.05);遠期療效則治療組再發TIA、非致死性腦梗死的發生率低于對照組，兩組比較差異有統計意義(P＜0.05)(表2)。

表2 兩組患者近遠期療效比較

2.2 藥物不良反應 治療組和對照組各有2例出現皮下出血點，經加用止血藥后好轉，無需停藥;治療組有11例出現門冬氨酸轉氨酶、谷氨酸轉氨酶輕度增高，給予護肝治療，無需停藥，復查不再繼續增高。

3 討論

3.1 TIA的發生機制 TIA是腦血管功能障礙所致的一過性局灶性神經缺血，是可逆性神經功能缺損。TIA的發生有突發性、完全緩解性、局灶性、反復發作性、無梗死性、預警性等特征［3］。其發病機制至今尚未完全明確，主要有以下學說:動脈粥樣硬化性血栓形成，微栓子學說，血流動力學障礙，盜血綜合征學說等［4］。尤其動脈粥樣硬化性血栓形成和微栓塞學說更具有重要地位，專家根據微栓子學說采用抗血小板凝聚藥物治療TIA已取得較滿意的效果［5-6］。有研究發現［7］，TIA發作患者頸動脈粥樣硬化的發生率明顯高于同齡的健康人群，頸動脈狹窄程度和粥樣硬化斑塊的形態、程度也與TIA發作和完全性腦卒中的發生密切相關，采用他汀類藥物治療能收到良好的預防缺血性腦血管病的作用。

3.2 氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療TIA作用 三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白水平的增高是動脈硬化重要因素之一，TIA發作與動脈粥樣硬化和微血栓形成密切相關，由于動脈粥樣硬化斑塊脫落形成栓子，阻塞小動脈反射性刺激小動脈痙攣，使腦部區域性缺血而出現腦缺血癥狀。另外，脫落斑塊的血管內膜下基質暴露，使纖維蛋白原和血小板黏附、激活并聚集，形成了富含血小板及纖維蛋白原的新的動脈血栓，以上表現可反復出現［8］。栓塞血管內皮細胞受到刺激可分泌大量溶栓酶，使小栓子溶解，血管再通，臨床癥狀緩解。因此，抗血小板、穩定血管內易損斑塊是阻斷TIA發病機制的關鍵所在，治療組從TIA的發病機制入手，應用氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療獲得良好的效果。

血小板激活的兩個重要通路為血栓素A2和二磷酸腺苷，氯吡格雷是二磷酸腺苷受體拮抗劑，通過其活性代謝產物不可逆、選擇性地與血小板膜表面的二磷酸腺苷受體結合，從而阻斷二磷酸腺苷對腺苷酸環化酶的抑制作用，使二磷酸腺苷介導的(GP)Ⅱb/Ⅲa受體活化受阻，達到抗血小板聚集的作用。

阿托伐他汀是新一代他汀類降脂藥，國外研究證實阿托伐他汀對動脈粥樣硬化斑塊有穩定甚至逆轉作用，其機制除降脂作用外，可能還與抗感染、抗氧化、改善內皮功能等作用有關［9］。其作用機制主要有以下幾個方面:①抑制膽固醇合成。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶是膽固醇生物合成初期階段的限速酶，阿托伐他汀是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的競爭性抑制劑，它能可逆性地抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原從而抑制膽固醇的生物合成。②減輕炎性反應及再灌注損傷。該藥通過調整細胞黏附分子的表達，減少炎性因子產生，減少動脈粥樣硬化斑塊中炎性細胞的數量，從而促進卒中后神經功能的恢復，減輕脂蛋白氧化和自由基損傷［10］。③促進腦缺血后血管再生。研究表明［11］，阿托伐他汀能刺激血管內皮祖細胞的增生，促進腦缺血后血管再生，加速卒中神經功能的恢復。

治療組出現TIA首次發作后在對癥治療和病因治療的基礎上采用氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療，利用氯吡格雷對抗血小板聚集，阿托伐他汀減輕炎性反應和再灌注及促進缺血后血管再生的作用，使TIA患者在短期能達到良好的恢復，總有效率達85%以上。在短期療效的基礎上繼續應用氯吡格雷聯合阿托伐他汀，達到減少血小板的聚集，抗氧化、改善血管內皮功能及降低三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白水平和穩定血管斑塊在治療TIA中獲得良好的治療效果。治療組通過3個月至5年隨訪，結果長期療效在防止TIA再發和腦梗的發生，故氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療TIA值得臨床推廣應用。

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