重組人干擾素-γ聯合激素治療特發性肺間質纖維化臨床觀察

李繁麗 李繁云 鄭維國 戈艷蕾 王紅陽

特發性肺間質纖維化(IPF)是一組以肺泡、肺間質、肺小血管、終末氣道的不同程度的炎癥損傷，以及損傷后的修復、纖維化為特征的疾病。其確切發病機制尚不明確。目前研究發現在纖維化疾病中起細胞因子反應起著重要作用。其中，Th1類細胞因子的相對缺乏可能與纖維母細胞激活、膠原沉積和瘢痕形成有關［1，2］。恢復細胞因子平衡，減輕肺基質重構，是治療肺間質纖維化的重要途徑，也是阻止肺間質纖維化病情進展的關鍵。重組人干擾素-γ(IFN-γ)是典型的Th1類細胞因子，因此，在IPF患者，給予IFN-γ聯合激素治療也許可以達到治療目的。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據2002年中華醫學會呼吸病學分會制定的診斷標準［3］，選擇2008年1月至2010年5月入住河北聯合大學附屬醫院急診科、呼吸內科的IPF患者，并除外有應用激素及IFN-γ禁忌證者，共56例，其中男25例，女31例;平均年齡(61±5)歲。2組性別比、年齡、治療前病情嚴重程度、胸部CT及肺功能檢查差異無統計學意義，具有可比性(P＞0.05)。健康對照組均來自我院健康體檢者，除外慢性心、肺、肝、腎及結締組織疾患，且胸部X線檢查正常，共15例，男6例，女9例;平均年齡(57±6)歲。

1.2 方法 IPF患者治療前后均進行肺CT、肺功能檢查，隨機分為激素治療組與聯合治療組，每組28例。其中，激素治療組口服潑尼松常規治療，計算患者理想體重，給予患者激素每日0.5 mg/kg，4周后減半，3～4個月內減至10～20 mg/d并維持治療。聯合治療組在常規口服潑尼松治療基礎上，同時皮下注射 IFN-γ，200 U/次，1 次/d，療程 1 個月。

1.3 觀察指標 治療1個月結束后，比較2組患者治療前后臨床癥狀、肺CT、肺彌散功能、血清纖維化指標的變化。

1.4 療效判定 根據患者臨床癥狀緩解程度，判定為好轉或無效;治療前后肺CT、肺彌散功能、血清纖維化指標比較，有改善者，判定為好轉，無明顯變化為無效。

1.5 統計學分析應用SPSS 13.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，等級資料采用秩和檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組IPF患者治療后主要癥狀、胸部CT、肺彌散功能改善情況比較 IFN-γ聯合激素治療組患者呼吸困難及刺激性干咳好轉，活動能力提高，肺彌散功能改善，差異有統計學意義(P＜0.05)，2組胸部CT有不同程度的病變吸收，差異無統計學意義(P ＞0.05)。見表1。

表1 激素治療組與IFN-γ聯合治療組治療后主要癥狀、胸部CT、肺彌散功能情況比較 例(%)

2.2 3組治療前后血清Ⅲ型膠原(Ⅲ-C)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、透明質酸(HA)水平比較 IPF患者治療前血清Ⅲ-C、Ⅳ-C、HA水平明顯高于健康對照組(P＜0.01)，但2組治療前差異無統計學意義(P＞0.05);IPF患者與本組治療前比較明顯降低(P＜0.05或＜0.01);治療后，聯合治療組與激素治療組比較明顯降低(P ＜0.05)。見表2。

3 討論

IPF是一組病因不明的肺間質性疾病，其病理改變以肺泡間質成纖維細胞增生、膠原蛋白沉積為特征，最終引起肺泡氣體交換障礙，臨床表現進行性發展的呼吸困難。IPF急性期，有研究認為可能存在肺泡炎，因此部分患者激素治療有一定療效［2］。該病在發病初期缺乏典型的臨床表現，部分醫師對該病的認識不夠深入，因此，早期診斷率極低，且易誤診，因此大部分患者失去早期激素治療的機會，若待IPF已出現典型的臨床表現并被確診時已進入纖維化階段，此時運用皮質激素類藥物治療，療效甚微［4］。現階段，對于IPF所致肺間質纖維化尚缺乏特異性治療方法。

表2 3組治療前后血清Ⅲ-C、Ⅳ-C、HA水平比較ng/ml，±s

表2 3組治療前后血清Ⅲ-C、Ⅳ-C、HA水平比較ng/ml，±s

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01;與激素治療組比較，△P ＜0.05;與健康對照組比較，☆P＜0.01

HA激素治療組(n=28)組別 血清Ⅲ-C 血清Ⅳ-C 血清42±6 45±10 50±10治療前 88±6☆ 124±38☆ 171±36☆治療后 80±5* 69±16# 85±20*聯合治療組(n=28)治療前 90±6☆ 129±40☆ 169±38☆治療后 50±4#△ 66±18#△ 80±23＊△健康對照組(n=15)

IPF纖維化發生可能與Th1/Th2細胞因子失衡有關［1，2］。IFN-γ是典型的Th1類細胞因子，IFN-γ具有抑制成纖維細胞增生、膠原沉積、促進成纖維細胞降解，抑制致纖維化因子TGF-β 的產生和活化作用［1，5，6］，因此給予 IFN-γ，恢復機體 Th1/Th2細胞因子平衡對于IPF纖維化的治療可能有重要意義。

本研究中，IPF組患者治療前血清Ⅲ-C、Ⅳ-C、HA水平較健康對照組明顯升高，且彌散功能降低，影像學亦提示存在肺纖維化表現。經過本研究發現，在常規激素治療基礎上，給予IFN-γ治療的患者與單純激素治療組患者比較，該組患者呼吸困難好轉，活動能力提高，肺彌散功能改善，血清Ⅲ-C、Ⅳ-C、HA水平較治療前降低，差異有統計學意義(P＜0.05或＜0.01)，提示IPF患者，IFN-γ聯合激素治療可以提高抗肺間質纖維化程度，改善患者臨床癥狀及肺功能，提高臨床療效。本研究中2組患者胸部CT有不同程度的病變吸收，但差異無統計學意義(P＞0.05)，這可能與治療時間較短有一定關系。

綜上所述，IFN-γ聯合激素治療為IPF患者提供了新的治療策略，但由于本研究人數較少，同時觀察時間較短，IFN-γ聯合激素治療的IPF遠期治療作用還需進一步研究明確。

1 Kastelijn EA，Rijkers GT，Van Moorsel CH，et al.Cell adhesion molecules regulate fibrotic process via Th1/Th2/Th17 cell balance in a bleomycininduced scleroderma model.Heart Lung Transplant，2010，29：997-1008.

2 Sharma R，Guleria R，Pande JN.Idiopathic pulmonary fibrosis：newer concepts and management strategies.Indian J Chest Dis Allied Sci，2003，45：31-49.

3 中華醫學會呼吸病學分會.特發性肺(間質)纖維化診斷和治療指南(草案).中華呼吸結核雜志，2002，25：11-18.

4 陳云鳳，扈曉宇.特發性肺間質纖維化的診斷及中西醫治療進展.現代臨床醫學，2006，32：314-316.

5 Chung MP，Monick MM，Hamzeh NY，et al.Role of repeated lung injury and genetic background in bleomycin-induced fibrosis.Am J Respir Cell Mol Biol，2003，29：375-380.

6 張曉梅，姜良鐸，尹婷，等.肺纖方對特發性肺間質纖維化患者血清基質金屬蛋白酶1、2及其抑制劑的影響.中華中醫藥雜志，2009，6：739-741.