螺噻嗪衍生物的合成及晶體結構

吳飛躍，查汝華，孟江平，何家洪

(重慶文理學院材料與化工學院，重慶 永川 402160)

噻嗪類化合物是一類重要的神經氨酸苷酶抑制劑，具有治療流感病毒的作用．含有噻嗪母核的螺取代噻嗪衍生物表現出廣泛的生物活性，比如COX-1 抑制劑［1］，抗炎［2］，抗增殖［3-4］，抗組胺劑［5］及抗艾滋等［6-7］．因此，該類衍生物的合成及其生物活性的篩選也引起了相當的關注［8］．很多文獻已報道了用各種各樣的酮合成取代的1，3-噻嗪衍生物［9-10］．但所報道的方法存在反應時間長、底物范圍窄、多步、操作繁瑣等缺點．由于螺1，3-噻嗪骨架具有廣泛的生物活性，因此，為構建其骨架提供新的有效的方法和合成含有該類骨架新的雜環化合物成為有機化學工作者關注的熱點之一．近年來，由于微波反應具有速度快、副反應少、產率高、環境友好等優點，微波合成化學的發展非常迅速［11-12］．本文以對甲苯基硫代異氰酸酯(1)、氰乙酰胺 (2)和環丁酮(3)為原料，以DMF為溶劑，在微波輻射下，一鍋兩步合成標題化合物(4)．反應過程如下：

1 實驗部分

1．1 儀器和試劑

微波反應在瑞典Biotage公司生產的EmrysTM微波合成儀中進行;熔點測定使用XT-5型顯微數字熔點儀，溫度計未校正;單晶測定采用Simens P4型四圓X射線衍射儀，紅外光譜采用FT-IR-Tensor 27型紅外光譜儀測定(KBr壓片);核磁共振氫譜采用Bruker DPX 400 MHz型核磁共振儀測定，DMSO-d6為溶劑，TMS為內標;元素分析在Perkin-Elmer 240c型元素分析儀上測定;對甲苯基硫代異氰酸酯、氰乙酰胺和環丁酮為市售的分析純試劑．

1．2 標題化合物的合成

將對甲苯基硫代異氰酸酯(1 mmol)、氰乙酰胺(1．0 equiv．)、DMF(2 mL) 和 KOH(0．2 equiv．)加入10 mL EmrysTM反應容器中，室溫攪拌30 min后，向體系中分別加入HOAc(1．0 mL，excess)和環丁酮 (1．1 equiv．)放入EmrysTM微波反應器．此混合物先經儀器自動預攪拌20 s，再在功率為200 W，溫度為80℃的條件下輻射8 min，取出冷卻后抽濾，粗產品用95%乙醇重結晶，即得黃色的長方形單結晶，該單晶用于X衍射實驗．產率86%，mp：244～245℃．IR(KBr，ν，cm-1)：3469，3355，3319，3248，3168，2210，1731，1699，1667，1591，1536，1493，1446，1373，1326，1245，1202，1014，869，695．1H NMR(DMSO-d6)(δ，ppm)：10．11(s，1H，NH)，8．55(s，1H，NH)，7．21(d，J=8．4 Hz，2H，Ar-H)，7．13(d，J=8．0 Hz，2H，Ar-H)，2．47 ～ 2．34(m，6H，CH2)，2．32(s，3H，CH3)．13C NMR(100 MHz，DMSO-d6，25℃)(δ，ppm)：166．0，164．2，136．6，135．3，129．5，125．9，116．4，76．4，62．4，36．7，20．6，14．0．HRMS(ESI)：m/z calcd for：C15H16N3OS，286．1014，found：286．1014．

1．3 X射線衍射與晶體結構分析

晶體結構的測定在Simens P4型四圓衍射儀上進行．將 0．21 mm ×0．11 mm ×0．07 mm 的無色長方形晶體置于裝有單色器的四圓衍射儀上，用MoKα(λ=0．0710 73 nm)輻射和ω掃描方式收集衍射數據，在2．04°＜θ＜25．01°范圍內共收集2 768個獨立衍射點，可觀測到衍射點1 171個(I＞2σ(I))，數據經Lp校正及經驗吸收校正，晶體結構由直接法(SHELXS-97程序)解出，經多輪Fourier合成獲得全部非氫原子，全部氫原子由理論計算獲得，全部非氫原子的坐標及各項異性參數，采用 ω=1/［σ2(Fo2)+(0．0796P)2+0．0000P］，P=(Fo2+2Fc2)/3計算，經全矩陣最小二乘法修正及收斂，最后的偏離因子 R=0．051 8，Rw=0．122 6．最終差值電子密度的最高峰為324 e/nm3，最低峰為 -195 e/nm3，(Δ /σ)max=0．000，S=1．029．

2 結果與討論

產物的結構可以從光譜上得到證實．在紅外光譜中，在3 469、3 355、3 319、3 248 cm-1處為仲胺的吸收峰，在3 168 cm-1處為芳氫的吸收峰，在2 210 cm-1處出現氰基的吸收峰，在1 731 cm-1處出現羰基的吸收峰．在1H NMR譜圖中，10．11和8．55處出現2個單峰，為分子中2個NH的吸收峰;δ在2．47～2．34之間出現1個多重峰，為分子中3個亞甲基的吸收峰;δ在2．32處出現1個單峰，為苯環上甲基的吸收峰．

為進一步確證產物的結構，我們進行了X射線單晶衍射分析．表1為標題化合物分子中非氫原子的坐標及熱參數，表2為主要鍵長值，表3為主要鍵角值，圖1為標題化合物的分子結構透視圖．X衍射分析表明在分子中存在3個平面，其平面方程和原子距離如表4所示．從表4可以看出，噻嗪環(I)中N1，C5，S1，C7在同一個平面內，而原子C6，C1分別偏離該平面0．175 9(42)nm和0．681 1(35)nm，說明該噻嗪環采用典型的船式構象．分子中另外一個四元環中C1，C2，C4在同一個平面上，與噻嗪環接近垂直，形成的二面角為88．34°，而與 C2，C3，C4所形成的平面的二面角為23．22°．

圖1 分子結構透視圖

表1 原子坐標和熱參數

表3 主要鍵角

表4 最小二乘平面和原子與平面距離

3 結語

本文以價廉易得的對甲苯基硫代異氰酸酯、氰乙酰胺和環丁酮為原料，以DMF為溶劑，在微波輻射下，一鍋兩步合成了含有噻嗪母核和螺取代噻嗪衍生物8-氧代-6-對甲基氨基-5-硫代 -9- 氮雜螺［3，5］十一烷 -6- 烯 -7- 腈，并對其晶體結構進行了研究．該化合物具有潛在的生物活性，可望進一步用于藥物的高通量篩選．

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