丙泊酚中／長鏈脂肪乳注射液在全憑靜脈麻醉中的有效性和安全性分析

李敏 黃宇光 王祥瑞 薛張綱

（1.復旦大學附屬中山醫院麻醉科，上海 200032；2.北京協和醫院麻醉科，北京 100730；3.上海交通大學附屬仁濟醫院麻醉科，上海 200127）

丙泊酚作為一種短效靜脈全身麻醉用藥，被廣泛用于全身麻醉的誘導和維持、機械通氣的患者的鎮靜或在診斷及手術過程中的短暫鎮靜。由于丙泊酚不溶于水，它常被溶解于由長鏈三酯甘油（LCT）組成的脂肪乳劑中，如Astra Zeneca公司銷售的得普利麻（diprivan）。自1995年，溶于中／長鏈三酯甘油（MCT／LCT）混合物的丙泊酚注射液就已應用于臨床。目前，丙泊酚MCT／LCT注射液——利泊芬（Propofol-Lipuro）即將在中國上市，尚未投入臨床應用。為此，本研究擬探討丙泊酚中／長鏈脂肪乳注射液利泊芬在全憑靜脈麻醉中的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為前瞻性、區組隨機、盲法、多中心、陽性藥平行對照臨床試驗。由復旦大學附屬中山醫院麻醉科作為負責單位，聯合北京協和醫院麻醉科、上海交通大學附屬仁濟醫院麻醉科完成。試驗方案經復旦大學附屬中山醫院倫理委員會審核批準，所有入選患者均簽署知情同意書。

選擇預計麻醉時間至少1 h、但不超過3 h的擇期手術患者，美國麻醉醫師學會 （American Society of Anesthesiologists，ASA）分級Ⅰ～ⅠⅠ級，年齡18～65歲，性別不限。排除標準：已知對丙泊酚或任何乳劑成分有過敏反應者，有明顯呼吸系統、心血管系統疾病以及術前明顯肝腎功能異常的患者。各中心獨立進行區組隨機分組，試驗組（n＝104）：輸注1%丙泊酚MCT／LCT注射液（利泊芬，B.Braun公司，德國），對照組（n＝103）：輸注1%丙泊酚LCT注射液（得普利麻，AstraZeneca公司，瑞典）。

1.2 麻醉方法 所有患者均不予術前藥免用，采用全憑靜脈麻醉（total intravenous anesthesia，TIVA）方式行全身麻醉。用靜脈留置針（20G）開放上肢手腕或手背部靜脈，3μg／mL丙泊酚血漿靶控輸注，待患者睫毛反射消失后，予3 ng／mL瑞芬太尼血漿靶控輸注，靜脈注射維庫溴銨0.15 mg／kg，5 min后氣管插管，機械通氣，維持呼氣末二氧化碳分壓為（35±5）mmHg。麻醉維持予3～5μg／ml丙泊酚靶控輸注，2～6 ng／mL瑞芬太尼靶控輸注，手術結束前30 min靜脈注射芬太尼1μg／kg。丙泊酚、瑞芬太尼的血漿靶控輸注采用Marsh、Minto的藥代學參數。

1.3 觀察指標 記錄從麻醉誘導到睫毛反射消失所需的時間、丙泊酚藥量及麻醉過程中的丙泊酚、瑞芬太尼總藥量。觀察患者麻醉期間的血流動力學變化、恢復狀況、注射痛等不良事件。檢查患者手術前、后的肝腎功能變化。

1.4 統計學處理 采用SAS 9.13軟件分析。計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗、秩和檢驗。計數資料比較采用Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況 實際入組207例，試驗組104例，對照組103例。兩組間性別比、年齡、身高、體質量、ASA分級比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 觀察指標 兩組間睫毛反射消失所需的時間和丙泊酚藥量的差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組間麻醉過程中的丙泊酚、瑞芬太尼總用量以及麻醉時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 兩組患者一般情況比較

表2 兩組睫毛反射消失時間、丙泊酚藥量及麻醉用藥量、麻醉時間比較

兩組患者臨床觀察期間血壓、心率、血氧飽和度變化的差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組均未見嚴重心律失常。

兩組手術前、后谷氨酸轉移酶（GPT）、天冬氨酸氨基轉移酶（GOT）、尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）均在正常范圍，且兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 不良事件 試驗組不良事件的發生率為30.77%，其中注射痛46例，惡心2例，嘔吐2例，鼻塞1例，頭痛1例，注射部位發涼麻木1例，心動過緩1例；對照組不良事件的發生率為48.54%，其中注射痛26例，嘔吐1例，咳嗽2例；試驗組不良事件的發生率顯著低于對照組（P＝0.0106）。在所有不良事件中，注射部位疼痛發生率最高，試驗組為25.00%，對照組為44.66%，試驗組顯著低于對照組（P＝0.0035）。惡心、嘔吐、咳嗽、鼻塞、頭痛、注射部位發涼麻木、竇性心動過緩等不良事件的發生率在兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組均未出現嚴重不良事件，亦無因不良事件導致研究中止病例。

3 討 論

丙泊酚LCT乳劑常見的不良反應為注射部位疼痛；此外，若長期用藥（如ICU鎮靜）可產生明顯的脂質負荷。丙泊酚MCT／LCT乳劑具有與傳統劑型相似的藥代學和藥效學特征，但能降低注射痛的發生率[1]，并減輕長期用藥引起的脂質負荷[2]，對代謝和組織器官影響較小[3]。

本研究顯示，丙泊酚MCT／LCT注射液與丙泊酚LCT注射液在麻醉誘導和維持、蘇醒中具有相似的臨床效應。

由于采用不同的注射部位和不同型號的靜脈留置針會影響注射痛程度，有研究[4]認為，肘正中靜脈注射可以減輕疼痛。本研究采用手腕或手背部注射，統一采用20G靜脈留置針，以使注射痛的結果具有可比性。本研究中最常見的不良事件為注射痛，其發生率在丙泊酚 MCT／LCT注射液組為25.00%，在丙泊酚LCT注射液組為44.66%，前者顯著低于后者。其余不良事件的發生率在兩組間差異無統計學意義。

注射痛產生的機制可能為：丙泊酚可直接刺激血管壁內的疼痛感受器；它還能激活激肽系統產生致痛因子刺激血管內疼痛感受器[5]。為此人們進行了多種研究，以期減少及減輕注射痛，如選擇大靜脈、減慢注藥速度及聯合應用藥物等。目前較常用丙泊酚LCT乳劑之前預注2 mL1%利多卡因[6]，此法可以將注射痛降低至30%左右。丙泊酚MCT／LCT注射液可以明顯減少注射痛，注射痛發生率可與丙泊酚LCT乳劑之前預注利多卡因相當，并可降低疼痛的程度[7－9]。MCT／LCT 丙泊酚注射液較LCT丙泊酚注射液引起的注射痛減少的原因與其乳劑水相的游離丙泊酚濃度降低有關[10]。MCT／LCT丙泊酚注射液聯合應用利多卡因可使注射痛的程度和發生率進一步降低[11]。

納入本研究的患者均不伴有嚴重心、肺、肝、腎疾病，當大劑量、快速注射丙泊酚時，會產生明顯的呼吸抑制，對高齡、給予負性肌力藥及合并阿片類鎮痛藥的患者，應格外引起注意。丙泊酚的乳劑劑型利于細菌生長，應在無菌環境中6 h內用完。

本研究僅比較了丙泊酚MCT／LCT注射液與LCT注射液在麻醉誘導、維持期間的有效性及安全性，其藥代學、藥效學等還有待進一步研究。

本研究表明，丙泊酚中／長鏈脂肪乳注射液利泊芬與丙泊酚注射液得普利麻在靜脈麻醉的誘導與維持麻醉時，同樣安全有效，不但可安全有效地用于臨床麻醉，但前者更能明顯降低患者注射痛的發生率。

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