培美曲塞二鈉治療非小細(xì)胞肺癌的研究

萬(wàn) 琴 綜述，艾春紅，王順金 審校

（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，南昌 330006）

肺癌是中國(guó)惡性腫瘤中最常見(jiàn)的腫瘤之一。約有80%的肺癌屬于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），后者主要分為：腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌，其中腺癌約占35%～40%。NSCLC的治療主張采取以手術(shù)為主的綜合治療，但大部分肺癌確診時(shí)已失去手術(shù)的機(jī)會(huì)，化療就顯得很重要。大量隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，以鉑類為基礎(chǔ)的一線治療提高了患者的生活質(zhì)量，降低了疾病相關(guān)癥狀也延長(zhǎng)了生存期［1］，并成為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。但一線治療后患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅4～5個(gè)月，大部分NSCLC患者接受一線治療后又需要二線治療。即使按照NCCN指南的治療模式給予患者4～6個(gè)療程一線治療加上標(biāo)準(zhǔn)的二線治療，患者的中位生存期僅10個(gè)月左右［2］。有隨機(jī)研究表明，以多西紫杉醇作為二線藥物治療以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合化療失敗的NSCLC患者，有效率極低，中位生存期短于6個(gè)月［3］。很長(zhǎng)一段時(shí)間，肺癌的治療進(jìn)入了平臺(tái)期。人們不斷地尋找著能獲得更長(zhǎng)的PFS的一線治療、二線治療或者是維持治療的方法。培美曲塞二鈉（pemetrexed disodium，PMD）的出現(xiàn)，不僅延長(zhǎng)了PFS，更是延長(zhǎng)了總生存期（OS），為NSCLC的化療開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)新紀(jì)元。

1 培美曲塞二鈉的介紹

1.1 化學(xué)結(jié)構(gòu) PMD商品名：力比泰（Alimta），化學(xué)名為：L－谷氨酸，N－［4－［2－（2－氨基－4，7－二氫－4－氧代－1H－吡咯［2，3－d］嘧啶－5－基）乙基］苯甲酸］。分子式：C20H19N5Na2O6·7H20，相對(duì)分子質(zhì)量：597.49。化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1［4］：

圖1 PMD的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1.2 PMD的作用機(jī)制 PMD屬于抗代謝類藥物，同時(shí)作用于胸腺嘧啶核苷酸合酶（TS）、甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲基酶（GARFT）、二氫葉酸還原酶（DHFR）和5－氨基咪唑－4－氨甲基核糖核苷酸轉(zhuǎn)甲基酶（AICARFT）［5］。它主要通過(guò)阻斷以上四種葉酸酶，抑制嘌呤和嘧啶的合成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡而起到抗腫瘤的作用［6］。

1.3 PMD的適應(yīng)證 PMD最早被使用于惡性胸膜間皮瘤的治療中。2004年2月，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)PMD聯(lián)合順鉑作為惡性胸膜間皮瘤的治療。2004年8月19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)PMD單藥治療曾接受過(guò)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，主要用于以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療后的二線治療［7］。2008年，PMD被FDA批準(zhǔn)為NSCLC的一線治療。2009年7月2日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)培美曲塞作為局部晚期或者轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC接受四周期以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療后的維持治療。

2 PMD在NSCLC中的一線治療

隨著PMD在NSCLC二線化療中療效的肯定，不斷有Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究PMD單藥或者與其他藥聯(lián)合用于NSCLC一線治療的價(jià)值。Scagliotti等［8］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、對(duì)照、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，即JMDB研究。1 725例初次化療的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者隨機(jī)分成兩組，對(duì)照組給予順鉑 75mg／m2，D1＋吉西他濱1 250mg／m2，D1－8（n＝863）；實(shí)驗(yàn)組給予順鉑75mg／m2，D1＋PMD500mg／m2，D1。每3周為一周期，共完成六周期。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組的總生存并不差于對(duì)照組（中位生存：都為10.3個(gè)月；危害比＝0.94；95%可信區(qū)間為：0.84～1.05）；試驗(yàn)組中腺癌和大細(xì)胞癌患者OS與對(duì)照組比有提高，試驗(yàn)組腺癌患者（n＝847）OS為12.6個(gè)月，對(duì)照組為10.9個(gè)月；試驗(yàn)組大細(xì)胞癌患者（n＝153）OS為10.4個(gè)月，對(duì)照組為6.7個(gè)月；對(duì)照組較試驗(yàn)組鱗癌患者OS高（n＝473），分別為：10.8個(gè)月和9.4個(gè)月；與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組3／4度中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少（P＝0.001）、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（P＝0.002）和禿頭（P＜0.001）發(fā)生率都更低，但3／4度惡心實(shí)驗(yàn)組更多見(jiàn)。基于該研究，2009年NCCN提出：PMD聯(lián)合順鉑一線治療非鱗癌NSCLC患者的療效優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑，且毒性更低。

3 PMD在NSCLC中的二線治療

PMD被FDA批準(zhǔn)用于NSCLC二線治療主要是基于一項(xiàng)大規(guī)模的隨機(jī)、對(duì)照、Ⅲ期臨床研究（JMEI）。Hanna等［9］將571例既往接受過(guò)不含PMD或多西紫杉醇的一線治療失敗后、ECOG評(píng)分0～2的晚期NSCLC患者隨機(jī)分兩組。分別接受PMD500mg／m2（靜脈給藥，D1）同時(shí)補(bǔ)充維生素B12、葉酸、地塞米松或者接受多西紫杉醇75mg／m2（靜脈給藥，D1）并補(bǔ)充地塞米松，21d為一周期。主要研究終點(diǎn)是總生存率。結(jié)果顯示：PMD組和多西紫杉醇組的總有效率ORR分別為：9.1%、8.8%（P＝0.105）；中位生存時(shí)間分別為：8.3個(gè)月、7.9個(gè)月；中位無(wú)病進(jìn)展時(shí)間皆為2.9個(gè)月；兩組的1年生存率皆為29.7%。多西紫杉醇組出現(xiàn)更多的3／4級(jí)毒副反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少（40.2%∶5.3% ，P＜0.001）、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（12.7%∶1.9% ，P＜0.001）、中性粒細(xì)胞減少性感染（3.3%∶0.0%，P＝0.004）。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的總生存率、PFS、疾病進(jìn)展時(shí)間都沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而PMD組的3／4級(jí)毒副反應(yīng)少于多西紫杉醇組。在晚期NSCLC二線治療中，PMD臨床療效與多西紫杉醇相似，但毒副反應(yīng)明顯降低，應(yīng)當(dāng)作為NSCLC二線標(biāo)準(zhǔn)治療的選擇。

4 PMD在NSCLC中的維持治療

維持治療成為近年來(lái)腫瘤學(xué)界關(guān)注度日益增高的治療模式，是在一線治療結(jié)束后，對(duì)無(wú)疾病進(jìn)展的患者進(jìn)行維持鞏固治療。JMEN研究2008年公布的PFS數(shù)據(jù)及在2009年ASCO年會(huì)上公布的OS數(shù)據(jù)顯示：PMD在NSCLC維持治療中顯著延長(zhǎng)了OS，取得歷史性的突破。

JMEN是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)［10］。本研究將663例ⅢB／Ⅳ期一線化療后未進(jìn)展的NSCLC患者隨機(jī)分兩組，分別接受最佳支持治療加PMD維持治療（500mg／m2，d1，q21d）或BSC加安慰劑治療。PMD組441例、安慰劑組222例。首要終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)包括OS、ORR、疾病控制率和安全性指標(biāo)。其中Ⅳ期患者占81%，非鱗癌約占73%，兩組患者的一線治療方案、人口學(xué)和臨床特征均匹配平衡。結(jié)果顯示：（1）總PFS，PMD組達(dá)4.0個(gè)月，而安慰劑組僅2.0個(gè)月，PMD使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著減低40%（PFS風(fēng)險(xiǎn)比 HR＝0.60，95%可信區(qū)間：0.49～0.73，P＜0.000 01）。非鱗癌患者，PMD組和安慰劑組PFS分別為：4.4個(gè)月和1.8個(gè)月，HR＝0.47（95%可信區(qū)間：0.37～0.60）；鱗癌患者PFS分別為：2.4個(gè)月和2.5個(gè)月，HR＝1.03（95%可信區(qū)間：0.71～1.49）。（2）OS，PMD組長(zhǎng)達(dá)13.4個(gè)月，安慰劑組10.6個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降21%（OS風(fēng)險(xiǎn)比HR＝0.79，95%可信區(qū)間：0.65～0.95，P＝0.012）。非鱗癌患者PMD組和安慰劑組OS分別為：15.5個(gè)月和10.3個(gè)月（HR＝0.70，95%可信區(qū)間：0.56～0.88）；鱗癌患者PMD組和安慰劑組OS分別為：9.9和10.8（HR＝1.07，95%可信區(qū)間：0.77～1.50）。JMEN研究也顯示了PMD維持治療NSCLC患者的安全性較高，接近一半的患者接受了≥6周期的PMD，因不良反應(yīng)發(fā)生減量或停藥者僅為5%，所有3／4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率均小于5%，3／4級(jí)非血液學(xué)毒性反應(yīng)發(fā)生率均低于3%。基于此，2009年7月2日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)PMD作為局部晚期或者轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC患者接受四周期以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療后的維持治療。

5 PMD與貝伐單抗的聯(lián)合使用

Patel等［11］進(jìn)行一項(xiàng)PMD、卡鉑和貝伐單抗聯(lián)用，序貫PMD和貝伐單抗維持治療非鱗癌NSCLC的II期研究。50例患者接受PMD 500mg／m2、卡鉑（藥－時(shí)曲線下面積AUC＝6）和貝伐單抗15mg／m2聯(lián)合治療，每3周為1周期，共6個(gè)周期。獲得疾病緩解或穩(wěn)定的患者給予PMD和貝伐單抗維持治療，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。在可評(píng)價(jià)療效的49例患者中，有效率為55%（95%可信區(qū)間：41%～69%），中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.8個(gè)月（95%可信區(qū)間：5.2～11.5個(gè)月），中位OS為14.1個(gè)月（95%可信區(qū)間：10.8～19.6個(gè)月）。3級(jí)和4級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng)發(fā)生率較低，分別為：貧血（6%，0）、中性粒細(xì)胞減少（4%，0）及血小板減少（0，8%）；3級(jí)和4級(jí)非血液學(xué)毒性反應(yīng)為：蛋白尿（2%，0）、靜脈血栓形成（4%，2%）、動(dòng)脈血栓形成（2%，0）、乏力（8%，0）、感染（8%，2%）、腎毒性（2%，0）及憩室炎（6%，2%）。該方案用于晚期非鱗癌NSCLC患者安全有效，毒性反應(yīng)可以接受，生存期相對(duì)較長(zhǎng)。

Alex等［12］進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，將48例復(fù)治的NSCLC患者使用PMD聯(lián)合貝伐單抗治療。結(jié)果顯示：有效率為10.4%、中位無(wú)進(jìn)展生存4.1個(gè)月、中位生存期8.6個(gè)月；非血液學(xué)毒性反應(yīng)3／4乏力（13%）、呼吸困難（10%）、血栓（10%）；3／4級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少（19%）、白細(xì)胞減少（17%）、淋巴細(xì)胞減少（13%）。

6 展 望

PMD和貝伐單抗的聯(lián)合使用的研究很多［13－14］，但大都為Ⅱ期試驗(yàn)，病例數(shù)較少，缺乏大樣本Ⅲ期臨床試驗(yàn)的支持，還需要更進(jìn)一步的研究。有一些臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，期待著更新的研究結(jié)果給予更多的臨床指導(dǎo)［15－16］。

PMD在NSCLC的治療中具有顯效性和普遍耐受，更低的毒副反應(yīng)使其更容易被醫(yī)生和患者接受。在NSCLC的二線治療中，PMD的臨床療效與多西紫杉醇相似，但以其更低的毒副反應(yīng)而受重視。在一線治療，聯(lián)合順鉑一線治療非鱗癌NSCLC患者的療效優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑，且毒性更低。在維持治療中，PMD更是顯著延長(zhǎng)了OS，取得了歷史性突破。從近年來(lái)的一些研究中可以看出［17－18］，腫瘤組織學(xué)類型對(duì)PMD的療效具有重要影響，“按照組織學(xué)治療”這樣的新名詞的出現(xiàn)，將指引基于組織學(xué)的思路進(jìn)行個(gè)體化治療。在PMD的研究中還有一些值得我們思考的問(wèn)題，比如有研究發(fā)現(xiàn)PMD與其他藥物聯(lián)用時(shí)［19－20］，給藥時(shí)間順序很重要，這也是必須慎重考慮的地方。再者，PMD用于維持治療與二線治療相比，應(yīng)該做何選擇，也是未來(lái)需要進(jìn)一步研究的問(wèn)題。

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