低分子量肝素聯合硫酸鎂治療早發型子癇前期的療效觀察

葉柳青，汪麗萍，黃啟濤，鐘 梅

（南方醫科大學南方醫院婦產科，廣州 510515）

早發型子癇前期是妊娠期高血壓疾病的一種特殊類型，發病早、隱匿，病情進展快，易發生嚴重的母兒并發癥。目前認為血管內皮損傷導致的血栓形成可能為子癇前期的發病機制之一，這為該疾病的抗微血栓治療奠定了基礎。低分子量肝素（low－molecular－weight heparin，LMWH）具有抗血栓、抗凝、抗細胞黏附、抗炎、抗氧化應激、免疫調節、疏通微循環及保護血管內皮等作用［1］，它可從多方面拮抗妊娠期高血壓疾病的病理生理過程。本研究旨在探討LMWH治療子癇前期的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年1月至2011年4月于南方醫科大學南方醫院住院分娩的早發型子癇前期患者43例，將其隨機分為研究組（采用LMWH聯合硫酸鎂治療，n＝23）和對照組（僅采用硫酸鎂治療，n＝20）。將孕婦發病時孕周不足32周的子癇定義為早發型。子癇前期診斷標準參照第7版《婦產科學》，所有病例均排除內科合并癥，無肝素使用禁忌證。對照組患者年齡（26.54±4.20）歲，胎次（1.38±0.36）次，孕齡（29.60±5.40）周，肝功能異常3例；研究組患者年齡（27.82±3.60）歲，胎次（1.34±0.45）次，孕齡（29.10±4.80）周，肝功能異常4例。兩組患者在年齡、胎次、孕周及肝功能異常方面的差異無統計學意義（P＞0.05）。所有納入研究的患者均簽署治療知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者常規臥床休息，給予鎮靜、降壓、促胎肺成熟治療。對照組患者靜脈滴注硫酸鎂，首次將2.5g硫酸鎂溶于5%葡萄糖溶液100mL中于30min內滴完，繼之將12.5g硫酸鎂溶于5%葡萄糖500mL中靜脈滴注，滴速為1.0～2.0g／h，24h硫酸鎂總量為20.0～25.0g；研究組患者在對照組患者的治療基礎上加用LMWH，用LMWH 0.2～0.4mL皮下注射，1次／d，療程7～10d，休息1周后，再繼續下一療程。所用藥物均具有同質性，患者血壓控制在145～155mm Hg／195～105mm Hg。緊急終止妊娠時停用LMWH，或用魚精蛋白中和（0.6mL魚精蛋白可中和0.1mL LMWH）。

表1 兩組患者治療前后血壓及凝血功能的比較±s）

表1 兩組患者治療前后血壓及凝血功能的比較±s）

△：為治療后減去治療前的差值；＊：P＜0.05，與治療前比較；＃：P＜0.05，與d1比較。

組別 收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）FBG（g／L）PT（s）APTT（s）D－二聚體（μg／L）對照組（n＝20）治療前 160.6±10.8 106.6±7.5 4.79±0.67 11.7±0.8 33.0±3.9 362.8±194.3治療后 130.9±11.3＊ 96.9±6.4＊ 4.64±0.71 11.9±0.6 33.8±5.0 354.6±178.4 d1△ －29.7±10.5 －10.3±6.3 －0.28±0.8 0.2±0.9 0.8±5.2 －8.8±180.6研究組（n＝23）治療前 168.2±11.0 106.4±8.0 4.68±0.72 11.6±0.6 33.2±3.9 352.5±210.1治療后 129.8±9.6＊ 98.4±7.1＊ 4.93±0.98 12.8±0.5 33.9±4.8 252.9±179.4＊d2△ －38.4±5.6 －12.0±4.8 0.25±0.8 0.2±1.0 0.7±3.0 －100.3±200.5＃

表2 兩組患者治療前后腎功能的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后腎功能的比較（±s）

△：為治療后減去治療前的差值；＊：P＜0.05，與對照組治療后比較；＃：P＜0.05，與d1比較。

組別 尿素氮（mmol／L） 血肌酐（μmol／L） 尿酸（μmol／L） 24h尿蛋白（g／24h） 隨機尿蛋白／尿肌酐（mg／mmoL）對照組（n＝20）治療前 4.6±2.0 65.9±43.8 399.4±111.2 3.8±3.6 356.4±336.1治療后 5.8±2.5 68.3±44.1 416.5±98.3 3.3±2.7 312.3±258.4 d1△ 1.5±2.0 2.4±11.2 17.6±52.7 －1.2±0.5 －84.4±10.1研究組（n＝23）治療前 4.2±1.8 56.2±23.1 412.5±81.3 3.5±2.8 387.5±245.6治療后 4.9±2.1 68.0±38.1 460.7±105.4 2.7±2.4＊ 263.4±221.3＊d2△ 0.6±1.1 12.5±17.9 48.5±70.2 －0.8±0.4＃ －40.8±12.1＃

表3 兩組母兒并發癥及妊娠結局的比較

1.3 監測指標 監測指標包括：（1）收縮壓、舒張壓；（2）凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FBG）、D－二聚體；（3）24h尿蛋白、尿酸、尿素氮、血肌酐、隨機尿蛋白／尿肌酐比值；（4）妊娠期并發癥、新生兒重度窒息、圍生兒死亡、妊娠延長天數；（5）胎動計數、每日1次或每周1～2次的無負荷試驗；（6）每周或隔周1次進行超聲檢查。分別于治療前、治療后、每周和終止妊娠前復查監測指標，

1.4 統計學處理 應用SPSS13.0軟件進行統計學分析，計量數據用±s表示，配對資料及組間均數比較用t檢驗，計數資料用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

兩組患者治療后血壓均有所下降，但下降幅度的差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療前后PT、APTT、FBG比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，研究組患者血清D－二聚體水平、24h尿蛋白、隨機尿蛋白／尿肌酐比值顯著低于對照組（P＜0.05），但兩組患者治療前、后的血清尿酸、尿素氮、血肌酐比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1、2。研究組患者的新生兒重度窒息發生率明顯低于與對照組（P＜0.05），而其妊娠延長天數明顯多于對照組（P＜0.05）。兩組患者低蛋白血癥、胎盤早剝、HELLP綜合征（hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelets syndrome）的發生率及圍生兒死亡率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。43例患者中，雙胎1例，圍生兒死亡3例（胎死宮內2例，新生兒死亡1例），新生兒重度窒息7例。對照組患者中，1例孕29＋2周孕婦因子癇前期重度合并羊水過少，導致死胎而引產；1例孕28＋3周子癇前期重度合并HELLP綜合征的孕婦，于剖宮產4d后家屬放棄治療，新生兒死亡。研究組患者中，死胎1例，為孕婦于孕29周突發胎盤早剝所致。

3 討 論

子癇前期主要的病理生理是廣泛性血管內皮細胞損傷，凝血系統失衡，存在明顯的血栓形成傾向［2］。LMWH治療早發型子癇前期是基于其較強的抗血栓、抗凝、抗炎及改善微循環作用。子癇前期病情進展快，變化迅速，產前需對母兒進行嚴密監護，以及時發現病情變化并給予積極處理。子癇前期適時終止妊娠對母兒預后關系極大，本研究根據患者的病情、發病孕周及胎兒宮內狀況采取個體化處理，選擇恰當的終止妊娠時間，爭取較好的母嬰結局。

LMWH治療后與對照組患者的降壓效果相當，LMWH在控制血壓方面無明顯效果，但其能抑制新的血栓形成及纖溶系統的激活，在疏通微循環，維護心、肝、腎及胎盤等靶器官功能方面發揮一定的保護作用。

LMWH治療后患者血清D－二聚體水平降低，這源于其抗凝作用［3－4］：（1）LMWH 能與抗凝血酶Ⅲ結合，滅活凝血酶及一系列凝血因子，抑制凝血系統的激活；（2）通過抗Xa活性，抑制大量凝血酶原形成，從而降低血管內微血栓形成；（3）LMWH可提高血漿纖維蛋白溶解酶原激活劑（plasminogen activator，PA）的濃度，促進組織型PA和尿激酶型PA的釋放，促進微血栓溶解，疏通微循環。

出血是LMWH的主要不良反應。本研究在LMWH干預后，患者PT、APTT未見明顯延長，這與國外報道相符［5］。LMWH治療后FBG反而升高，其原因可能為：（1）LMWH抑制凝血酶活性，抑制FBG分解為纖維蛋白單體；（2）隨著病情進展，受損的靜脈內皮可產生組織因子、vWF（von Willebrand factor）因子及炎癥因子，使FBG沉積而抑制纖溶系統。

腎臟病變是早發型子癇前期重度的常見并發癥之一，24h尿蛋白是評估子癇前期腎功能損害程度的重要指標之一，研究表明隨機尿蛋白／尿肌酐比值與24h尿蛋白定量呈明顯正相關，24h尿蛋白水平和隨機尿蛋白／尿肌酐比值越高，腎臟損害越重［6－8］。LMWH干預后患者24h尿蛋白、隨機尿蛋白／尿肌酐比值明顯下降，這表明后者也可作為評價LMWH改善腎功能療效的指標。

LMWH通過多種調節機制保護腎臟：（1）LMWH本身帶大量負電荷，有利于保護腎小球基底膜的電荷屏障，減少腎小球濾過膜的通透性，降低尿蛋白漏出；（2）LMWH可滅活血管緊張素和血管活性物質，拮抗縮血管物質所致的腎小動脈痙攣，增加腎血流量，改善腎功能；（3）LMWH可抑制炎癥介質釋放，減少氧自由基的產生，保護血管內皮細胞及靶器官。多種體外實驗及疾病模型已證實LMWH有明顯的免疫調節、抗炎及抗細胞黏附作用［9］。于盺和林延峰［10］研究表明，在大鼠子癇前期模型的腎臟損傷中，LMWH可下調細胞增殖相關的細胞外信號調節蛋白激酶（extracellular signal－regulated kinase，ERK）的表達，避免腎損傷。研究組患者經LMWH治療后，其尿酸、尿素氮、肌酐水平上升，這一方面可能是由于隨著病情進展，患者腎功能損害加重所致；另一方面LMWH可能通過改善腎臟微循環，使原來蓄積的有害物質釋放到血液所致。

子癇前期子宮靜脈中滋養細胞大量進入母體循環形成免疫復合物，并在腎臟及胎盤處沉積，導致胎盤血流障礙。LMWH的作用機制在于：（1）通過抗血栓、抗凝機制疏通微循環，降低子宮胎盤血液循環的阻力指數、臍動脈血流S／D比值（收縮期最高峰值／舒張期最低血流速度），促進子宮胎盤血液循環［11－12］；（2）上調胎盤滋養細胞抗凋亡基因 bcl－2的表達［13］，促進胎盤滋養細胞增殖和侵襲，維持胎盤功能；（3）抑制FBG降解為纖維蛋白，減少纖維蛋白在胎盤血管基底膜的沉積，改善宮內環境。本研究證實LMWH通過上述作用改善胎盤功能，延長妊娠天數，使新生兒重度窒息率明顯下降。當療程間歇期出現HELLP綜合征，應停止下一療程的治療，及早使用糖皮質激素升高血小板，并積極采用保肝、促胎肺成熟等綜合治療措施；若治療8～12h后臨床癥狀和檢測指標無改善或病情惡化，應盡快終止妊娠［14－15］。

總之，LMWH的應用可能改善因子癇前期血管內皮受損所引起高凝狀態，保護患者腎功能。LMWH聯合硫酸鎂治療早發型子癇前期可顯著延長孕周，改善母兒妊娠結局。

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