TACE治療化療后進展期結直腸癌肝轉移的臨床研究

全 毅，何柱光，李祥廈

（廣東省肇慶市第一人民醫院腫瘤科 526000）

大腸癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，結直腸癌患者并發肝轉移相當常見，是影響結直腸癌預后的重要因素。手術切除的結直腸癌患者中，40%～50%最終會發生肝轉移，10%～25%的結直腸癌患者確診時即伴有肝轉移，25%的患者行結直腸癌根治術后發生延遲性肝轉移，而只有10%～25%的肝轉移患者適合手術治療。近來由于FOLFOX6化療方案（奧沙利鉑＋5－氟尿嘧啶或亞葉酸鈣）的應用提高了治療有效率，但其對化療無效的患者，1年生存率僅為5.9%［1］。本課題收集了45例FOLFOX6方案輔助化療后處于進展期的結直腸癌肝轉移患者，將經導管動脈內化療栓塞 （transcatheter arterial chemoembolization，TACE）方案作為補救治療措施，對上述患者進行治療，觀察近期臨床療效及其免疫功能變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2005年3月至2010年3月接受FOLFOX6方案輔助化療后處于進展期的結直腸癌肝轉移患者45例，男27例，女18例；年齡37～65歲，平均54歲；其中，結腸癌26例，直腸癌19例，均手術后病理診斷證實；肝轉移癌單發17例，多發者28例，轉移灶局限于半肝者25例。45例患者均采用標準FOLFOX6方案進行化療，療程為2周，按照WHO實體瘤療效標準進行評價。所有患者身體功能狀態（Karnofsky′s performance status，KPS）評分在70分以上，生存預期3個月以上。

1.2 TACE治療方法 應用Seldinger技術穿刺右股動脈，插管至腹腔干動脈、腸系膜上動脈進行造影，了解轉移癌的血供情況，超選擇插至靶血管行灌注化療及化療栓塞。介入治療方案：先行靶動脈灌注四氫葉酸鈣0.2g及氟尿嘧啶1.0g，再根據腫瘤血供、大小將奧沙利鉑100～150mg與超液化碘油5～10mL充分乳化后行靶動脈栓塞，栓塞劑根據腫瘤染色程度決定劑量，最大碘油劑量達10mL。治療間隔時間為3～4周。

1.3 檢測方法及主要試劑 采用FACS Vantage流式細胞分析儀（美國Becton Dickinson公司）進行外周血T淋巴細胞亞群［白細胞分化抗原（cluster of differentiation，CD）3＋T細胞、CD4＋T細胞、CD8＋T細胞、CD4＋T細胞／CD8＋T細胞］分析檢測，嚴格按試劑盒說明書操作。小鼠抗人CD3、CD4、CD8單克隆抗體試劑盒均由博士德生物有限公司提供。

1.4 觀察指標 所有患者于TACE前和TACE 1周后采集外周靜脈血，檢測外周血T淋巴細胞亞群變化。并定期進行臨床生化及血常規檢查以評估治療的毒性反應。復查腹部及盆腔CT，胸部正、側位X線片，檢測血癌胚抗原（carcinoem－bryonic antigen，CEA）等，2次介入治療后進行腫瘤評估。按照WHO抗腫瘤藥物客觀療效標準評價療效，完全緩解：所有可見病灶消失至少維持4周以上；部分緩解：各病灶最大兩條垂直徑線之乘積的總和減少50%以上，維持4周以上，無病灶進展，無新病灶出現；穩定：腫瘤體積縮小低于50%或增大低于25%，無新病灶出現；進展：腫瘤體積增大不低于25%或出現新病灶。毒性反應按WHO抗癌藥物毒性反應分度標準進行評價，將其分為0～Ⅳ度。

1.5 統計學處理 采用SPSS13.0軟件進行統計學分析，計量數據用±s表示，組間比較采用單樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 TACE前、后肝功能的比較 TACE 1周后患者血丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）較 TACE前升高（P＜0.05），總膽紅素（total bilirubin，TBIL）及清蛋白在 TACE前、后變化不大（P＞0.05），見表1。

表1 TACE前、后患者肝功能情況的比較±s）

表1 TACE前、后患者肝功能情況的比較±s）

＊：P＜0.05，與TACE前比較。

時間 n ALT（U／L） TBIL（μmol／L） 清蛋白（g／L）TACE前45 75.2±30.4 21.3±11.4 30.4±4.2 TACE 1周后 45 115.1±35.3＊26.2±14.6 29.8±3.6

2.2 TACE前、后外周血T淋巴細胞亞群的比較 TACE 1周后患者外周血CD3＋、CD4＋及CD4＋／CD8＋T細胞較TACE前有所升高，但CD3＋、CD4＋／CD8＋的差異無統計學意義，僅TACE前、后CD4＋的差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 TACE前、后患者外周血T細胞亞群的比較±s）

表2 TACE前、后患者外周血T細胞亞群的比較±s）

＊：P＜0.05，與TACE前比較。

時間 n CD3＋ CD4＋ CD8＋ CD4＋／CD8＋TACE前45 64.5±5.7 35.6±6.3 32.7±5.4 1.2±0.7 TACE 1周后 45 67.7±6.5 43.2±5.8＊33.5±6.5 1.5±0.8

2.3 并發癥 TACE后常見的不良反應主要有腹痛、惡心、嘔吐、發熱及肝功能損害等，經對癥處理后上述癥狀緩解。化療藥物的不良反應，如奧沙利鉑的末梢神經毒性、骨髓抑制等均限于Ⅰ～Ⅱ度。所有病例均未發生嚴重并發癥。

2.4 近期療效 45例患者共行化療栓塞術93次，每例2～3次。其中，完全緩解0例，部分緩解14例，穩定21例，腫瘤進展10例。0.5年生存率為100.0%，1年生存率為63.5%，本組病例的中位生存期為13.8個月。

3 討 論

結直腸癌患者并發肝轉移相當常見，是結直腸癌治療失敗的主要原因。據報道腸癌患者中35%發生肝轉移，但只有10%～25%的肝轉移患者適合手術治療，結直腸癌肝轉移如不進行治療，其自然生存期僅為6～9個月［2］。近年來奧沙利鉑、伊立替康等藥物的應用提高了結直腸癌的治療有效率。Goldberg等［3］于1999年5月至2001年4月組織了一項國際多中心研究，比較了5－氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑3個不同組合對未經治療的轉移性結直腸癌的療效和毒性作用，結果發現，采用氟尿嘧啶、四氫葉酸鈣、奧沙利鉑治療的患者，其中位腫瘤進展時間為8.7個月，有效率為45%，中位生存期為19.5個月。但對于一線化療失敗的患者，Miyanari等［1］研究認為化療無效者的1年生存率為5.9%，無1例超過2年。目前，FOLFOX6方案被公認為一線化療方案，失敗者可改用FOLFIRI（亞葉酸＋5－氟尿嘧啶＋伊利替康）方案。本研究選擇了45例FOLFOX6化療方案失敗的結直腸癌肝轉移患者，對其進行TACE補救治療，45例患者共行化療栓塞術93次，無肝轉移灶完全消失病例，但有14例肝轉移灶明顯縮小，達到部分緩解；0.5年生存率為100.0%，1年生存率為63.5%，本組病例的中位生存期為13.8個月，取得了良好的近期療效。這提示結直腸癌肝轉移患者行FOLFOX6化療方案治療失敗的患者采用TACE補救治療也能取得較好的療效，TACE后患者肝功能檢查提示ALT有所升高，經保肝、對癥治療后恢復正常，而TBIL及清蛋白等指標均無明顯變化，提示患者可耐受TACE。本研究亦顯示結腸癌肝轉移患者在治療后，T淋巴細胞CD3＋、CD4＋、CD4＋／CD8＋均比治療前有所升高，其中 CD3＋與TACE前比較差異有統計學意義，表明TACE后活化T細胞明顯增多，以細胞免疫改變為主，表明抗腫瘤治療有利于提高患者的細胞免疫功能，增強機體的抗癌能力，提高機體的自體免疫機能。

有報道指出單發乏血供、多發富血供和多發乏血供轉移瘤采用動脈介入行2個療程化療灌注，平均生存期分別為17.3個月、11.7個月、7.9個月，這提示化療栓塞療效明顯優于化療灌注，有研究指出行化療栓塞治療的患者平均中位生存期明顯高于全身化療，認為其原因主要在于肝動脈內局部灌注可使腫瘤組織局部藥物濃度增高，同時行動脈碘油栓塞后，可使腫瘤組織血供減少，癌組織壞死；碘油與抗癌藥物混合后，抗癌藥物在腫瘤組織內緩慢釋放，使癌細胞長時間接受高濃度抗癌藥物作用。周期性介入化療，可減少患者痛苦、降低治療費用。近年來有較多研究顯示，對于Ⅲ期結直腸癌患者，術前介入治療可降低術后肝轉移的風險及術后轉移復發風險［4－9］。因此，肝動脈介入化療栓塞為肝轉移性結直腸癌患者提供了一條較好的治療途徑。TACE可使腫瘤組織供血明顯減少。由于混合抗癌藥物的超液態碘油長期滯留于腫瘤區，使抗癌藥物緩慢釋放，在腫瘤局部長期保持高濃度，局部殺傷腫瘤細胞的作用顯著。研究認為TACE可縮小腫瘤體積，抑制腫瘤生長，并使部分不能手術切除的肝轉移灶縮小至可行手術切除的大小，提高了患者生存期［10－15］。因此，作者認為，對于一線化療方案失敗后的結直腸癌肝轉移患者，TACE可以作為二線補救治療措施，在全身靜脈化療基礎上配合介入治療可作為晚期結直腸癌的治療方案。

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