托吡酯與卡馬西平治療部分性癲癇發作的療效比較

譚明賢，張書瓊，陳勝利

（重慶三峽中心醫院神經內科，重慶萬州404000）

托吡酯與卡馬西平治療部分性癲癇發作的療效比較

譚明賢，張書瓊，陳勝利

（重慶三峽中心醫院神經內科，重慶萬州404000）

目的比較托吡酯與卡馬西平對部分性癲癇發作的療效及不良反應。方法收集該院200例部分性癲癇患者按隨機方法分別給予托吡酯和卡馬西平治療，隨訪其服藥后臨床療效、不良反應及腦電圖變化情況。結果托吡酯組的總有效率及控制率高于卡馬西平組（P＜0.05），發作頻率降低，腦電圖變化與卡馬西平組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。部分患者服藥后出現食欲減退、體質量下降；在兒童有認知功能下降。而卡馬西平常見不良反應為粒細胞減少，個別患者可出現皮膚損害。結論

托吡酯對部分性癲癇發作的療效優于卡馬西平，可列為首選用藥，但對兒童患者應注意認知功能的變化。

癲癇；托吡酯；卡馬西平；癲癇，部分性

癲癇是威脅人類健康的常見神經系統疾病之一，在中國的發病率約為5%。藥物治療仍是目前癲癇治療的主要手段之一。托吡酯于1999年進入中國市場，是具有多重作用機制的新型抗癲癇藥物，對各型癲癇的添加治療療效已被肯定［1－3］，2001年以來逐漸作為單藥用于癲癇治療。筆者采用前瞻性開放研究的方法觀察了托吡酯與卡馬西平對部分性癲癇患者的療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2001年1月至2009年7月本科門診和住院患者200例，其中，男128例，女72例，均符合1981年國際抗癲癇聯盟推薦的癲癇診斷標準。托吡酯組102例，男68例，女34例；卡馬西平組98例，男60例，女38例；年齡2個月至76歲，平均（21.25±14.67）歲，托吡酯組（20.75±12.33）歲，卡馬西平組（22.49±11.76）歲；病程0.25～67個月，平均（2.45±1.13）月，托吡酯組（2.63±3.46）月，卡馬西平組（3.58±3.38）月。兩組的年齡及病程比較差異無統計學意義（P＞0.05）。排除標準:（1）既往曾用卡馬西平或托吡酯無效或曾出現過嚴重不良反應者；（2）不符合癲癇診斷或為假性發作者；（3）有可以治療的發作原因如感染、中毒、顱內占位、腦血管病變或其他；（4）頻繁發作，不適合單藥治療者；（5）入組前有明確化驗結果異常，影響對安全性的評價；（6）合并嚴重的其他軀體疾病者；（7）懷孕期或觀察期間有可能懷孕的婦女。

1.2 方法 治療前記錄患者癲癇發作的頻率以及體質量、血壓、肝腎功能等。托吡酯組:成人從25mg／d開始，每周增加25mg，直至最大有效劑量，最大劑量不超過200mg／d；兒童從1mg·kg－1·d－1開始，每周增加1mg／kg，至4～8mg／kg為止?？R西平組:100mg，3次／天開始。以后根據血漿藥物濃度調節劑量。入組患者采用病情日志的方法記錄發作次數及不良反應。觀察結束時做不良事件相關性判斷分為:無關、可能有關、有關3種。

1.3 觀察指標 觀察6個月，其間因療效差需聯合用藥或換藥者列為無效。用藥后1、3、6個月隨訪患者的臨床發作情況、不良反應，并檢測血漿藥物濃度（托吡酯組不監測血漿藥物濃度）。

1.4 療效判定標準 控制:發作停止；顯效:發作頻率減少大于或等于75%；有效:發作頻率減少大于或等于50%；無效:發作頻率減少小于50%；惡化:發作頻率增加大于25%。

1.5 統計學處理 采用SPSS 13.0統計軟件進行分析，采用雙側檢驗。一般資料采用χ2檢驗，計量資料比較采用t檢驗。發作次數用t檢驗，發作頻率用χ2檢驗，療效評定用校正χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效比較 托吡酯組98例、卡馬西平組91例完成研究。其余為退出病例，統計分析時退出病例按無效處理。

2.1.1 兩組不同時間點發作例數比較 用藥第3個月仍有發作者托吡酯組為32.7%（32／98），卡馬西平組為49.5%（45／91）；第6個月兩組分別為22.4%（22／98）和31.7%（29／91），托吡酯組均低于卡馬西平組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.01），見表1。

2.1.2 用藥后兩組間發作頻率對照比較 托吡酯組治療3個月內平均每月發作（2.56±2.02）次，卡馬西平組（3.68±2.75）次，兩組比較差異無統計學意義（P＝0.07）；6個月時分別為（2.23±1.74）次和（3.47±2.28）次，托吡酯組少于卡馬西平組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩治療組治療不同時間點發作例數比較

表2 兩治療組發作頻率比較±s）

表2 兩治療組發作頻率比較±s）

＊:P＜0.05，與卡馬西平組比較。

組別 n每月發作次數3個月 6個月托吡酯組 98 2.56±2.02 2.23±1.74＊卡馬西平組91 3.68±2.75 3.47±2.28

2.1.3 治療6個月的療效比較 托吡酯組控制80例（78.4%），顯效5例，有效8例，總有效率91.2%；卡馬西平組控制53例（54.1%），顯效8例，有效10例，總有效率72.4%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.01），托吡酯的療效明顯優于卡馬西平，見表3。

表3 兩治療組治療6個月的療效比較

2.2 腦電圖隨訪情況 托吡酯組治療前44例有癇樣放電波，治療6個月后復查，8例消失，27例放電減少，6例無變化，3例癇樣波有輕微增加；卡馬西平組治療前37例癇樣放電波，治療后10例消失，22例減少，2例無變化，3例癇樣波輕微增加，兩組比較差異無統計學意義（P＝0.74）。

2.3 不良反應 托吡酯組18例，均發生于治療初期或加量時，其中食欲下降伴體質量減輕（減少2～4kg）8例，找詞困難2例，其余8例為頭暈、乏力等。21例兒童（小于16歲）中學習困難或反應變慢4例（占19%），少汗或無汗6例，而在成年患者中未見類似癥狀?？R西平組23例，其中嗜睡11例，輕度粒細胞減少6例，皮疹3例，壞死性皮炎1例，輕度肝功異常2例。

3 討 論

藥物治療仍是目前治療癲癇的主要手段，尤其對于初診的癲癇患者。卡馬西平作為一線抗癲癇藥物用于臨床已有數十年歷史，被推薦為部分性癲癇發作治療的首選藥物。但其不良反應尤其是皮膚損害已引起高度重視，因此限制了其臨床使用。因此，尋找更為安全且有效的抗癲癇藥物一直是癲癇病學界努力的方向。

托吡酯是一種新型的、結構獨特的、高效的抗癲癇藥物，其作用機制主要有三方面:（1）增加小腦顆粒細胞γ－氨基丁酸A型受體（GABA－A）介導的Cl－內流，增強GABA的作用；（2）調節電壓依賴性Na＋通道，減少神經元持續反復放電的可能性；（3）阻斷海人藻酸介導的電流，可減少神經元的興奮性。與傳統的抗癲癇藥物相比，該藥具有良好的藥代動力學特征、與其他藥物聯用很少發生相互作用、耐受性好等優點［4－5］，近年來先后被美國FDA和歐洲推薦為治療部分性癲癇發作的首選藥物［6］。1999年在中國上市以來，托吡酯先后作為添加治療和單藥治療在各型癲癇治療中廣泛應用。本研究結果顯示，托吡酯組在用藥第3、6個月發作未控制者均低于卡馬西平組，用藥6個月時的發作頻率明顯降低，總有效率達到91.2%，其中78.4%的患者完全控制，表明托吡酯單藥治療用于部分性癲癇發作有較好的療效，其療效較卡馬西平好。腦電圖變化與卡馬西平組比較無明顯差異，可能與觀察時間相對較短有關，因抗癲癇藥物對腦電圖的改善大都晚于臨床［7］，故有待于今后長時間觀察，以得出更科學的結論。

托吡酯引起的不良反應大多輕微而短暫，絕大多數患者有良好的耐受性，多在治療前2個月出現，主要表現在中樞神經系統，如頭昏、頭痛、嗜睡、認知功能下降等；還可出現消化系統反應，如惡心、嘔吐等；此外，如泌尿系統結石、血液生化改變、發熱、少汗、皮疹、胸悶等也偶有報道［8］。不良反應的發生與加量的速度有關，一般認為緩慢增加劑量可顯著減少其發生［8－9］。本研究中，托吡酯組18例出現不良反應，主要出現在治療早期或藥物加量期，患者均能耐受，沒有因不良反應而退出的病例，提示托吡酯作為單藥治療安全、可行。托吡酯對兒童和青少年尤其是有智力障礙者可引起認知和行為方面的功能異常［10］，本研究中19%的患者出現學習困難與反應變慢，值得引起高度重視。

卡馬西平為亞氨基芪類抗癲癇藥物，通過降低神經元膜的Na＋通透性等作用降低神經元的過度興奮，增強膜的穩定性從而達到其抗癲癇的作用。但它?？芍缕ふ?、肝功損害及粒細胞減少，部分患者可因皮疹及肝功損害而致死。本研究中，卡馬西平組23例出現不良反應，其中皮疹及壞死性皮炎各有3例及1例，共占17%，未出現致死性病例。國內文獻報道，皮膚損害是癲癇患者服用卡馬西平依從性差及繼發多系統疾患導致死亡的主要原因，在臨床上應嚴格掌握適應證、嚴密觀察用藥反應，積極預防，最大限度避免不良反應發生［11］。

綜上所述，托吡酯對部分性癲癇發作的療效優于卡馬西平，可作為部分性癲癇發作的首選藥物，但對兒童應注意其對認知功能的影響。

［1］Christensen J，Andreasen F，Poulsen JH，et al.Randomized concentration－controlled trial of topiramate in refractory focal epilepsy［J］.Neurology，2003，61（9）:1210－1218.

［2］Aykutlu E，Baykan B，Gürses C，et al.Add－on therapy with topiramate in progressive myoclonic epilepsy［J］.Epilepsy Behav，2005，6（2）:260－263.

［3］Arroyo S，Dodson WE，Privitera MD，et al.Randomized dose－controlled study of topiramate as first－line therapy in epilepsy［J］.Acta Neurol Scand，2005，112（4）:214－222.

［4］肖波，張進.新型抗癲癇藥妥泰的研究近況［J］.國外醫學:神經病學神經外科學分冊，2000，27（6）:286－299.

［5］Reissmüller E，Ebert U，L?scher W.Anticonvulsant efficacy of topiramate in phenytoin－resistant kindled rats［J］.Epilepsia，2000，41（4）:372－379.

［6］French JA，Kanner AM，Bautista J，et al.Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I:treatment of new onset epilepsy.report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society［J］.Neurology，2004，62（8）:1252－1260.

［7］解學孔.癲癇病學［M］.北京:人民衛生出版社，1995:382－383.

［8］Faught E.Topiramate in the treatment of partial and generalized epilepsy［J］.Neuropsychiatr Dis Treat，2007，3（6）:811－821.

［9］Krakow K，Lengler U，Rettig K，et al.Topiramate in addon therapy:results from an open－label，observational study［J］.Seizure，2007，16（7）:593－600.

［10］Coppola G，Verrotti A，Resicato G，et al.Topiramate in children and adolescents with epilepsy and mental retardation:aprospective study on behavior and cognitive effects［J］.Epilepsy Behav，2008，12（2）:253－256.

［11］朱曼，孫艷，郭代紅，等.卡馬西平不良反應國內文獻分析［J］.藥物流行病學雜志，2007，16（2）:85－87.

Comparsion of the efficacy of topiramate and carbamazepine in the epilepsy patients with partial seizure

Tan Mingxian，Zhang Shuqiong，Chen Shengli
（Department of Neurology，The Central Hospital of Chongqing Sanxia，Wanzhou，Chongqing404000，China）

ObjectiveTo compare the efficacy and adverse effect of topiramate and carbamazepine on patients with partial seizure.MethodsWe chose 200patients with partial seizure and divided into topiramate group and carbamazepine group in randomised controlled methods.The efficacy，adverse effect and EEG were observed before and after two drugs.ResultsThe patients with partial seizure in topiramate group had higher total effective rate and control rate，less seizure frequency than those in carbamazepine group.No obvious difference of EEG variation was observed between the two groups.Some patients in topiramate group had decreased appetite，body weight degression and descending recognition function in children.And common side effect in carbamazepine group was granulopenia，and a few patients with skin lesion.ConclusionTopiramate have more efficacy in the epilepsy patients with partial seizure than carbamazepine.Topiramate could be the first line drug for partial seizure.But the change of recognition function in children must be paid attention to.

epilepsy；topiramate；carbamazepine；epilepsies，partial

10.3969／j.issn.1671－8348.2012.34.017

A

1671－8348（2012）34－3617－02

2012－06－09

2012－08－22）

·基礎研究·