163例Graves病患者胰島細胞自身抗體的臨床分析

王蕾 張如意

甲亢是一種常見的器官特異性自身免疫疾病。彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病，GD)是甲狀腺功能亢進癥最常見的病因。甲亢患者合并糖代謝異常并不少見，可伴有不同程度的糖代謝紊亂如糖耐量減低(IGT)、低血糖，有些甚至出現糖尿病(DM)，發生糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態等嚴重并發癥。國內外報道GD患者中約有2%～57%合并糖耐量異常，而在甲狀腺功能逐漸恢復后，部分可能繼續存在糖耐量異常［1，2］。胰島細胞自身抗體在甲亢患者中研究甚少。為了解Graves病中ICA-A、GADA、IA-2A、IAA胰島相關抗體的分布特點，分析抗體陽性GD患者的臨床特征。我們對163例GD患者的血清胰島細胞抗體(ICA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)、胰島細胞抗原2抗體(IA-2A)、胰島素抗體(IAA)及OGTT試驗、糖化血紅蛋白(HbA1c)進行篩查并加以分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年4月至2012年4月期間在寧夏醫科大學總醫院內分泌科住院治療的GD患者163例，GD診斷標準:①臨床上有高代謝癥候群，伴血清FT3、FT4增高，TSH下降。②甲狀腺腫大呈彌漫性，質地軟。③TR-Ab陽性。④伴有突眼，和(或)脛前黏液性水腫者。⑤除外引起甲亢的其他原因，符合(1)、(2)、(3)者診斷成立。糖尿病診斷參照世界衛生組織1999年診斷標準。根據是否接受甲亢藥物治療分為2組:GDⅠ組73例，男26例，女47例，年齡(39.50±9.81)歲，病程54.53月，院外未接受甲亢藥物治療;GDⅡ組90例，其中男34例，女56例，年齡(42.34±9.73)歲，病程91.32月，院外已接受甲亢藥物治療(包括甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶，β受體阻滯劑，醋酸潑尼松等)。上述病例同時除外其他引起甲亢的疾病，并排除肝臟、腎臟及其他自身免疫性疾病，無糖尿病病史及糖耐量異常，無口服降糖藥物及胰島素治療等情況。兩組中女性患者均多于男性，但男女構成比差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 方法 抽取患者空腹靜脈血5 ml，置試管待凝固后離心分離血清標本，-20℃保存備用。通過免疫印跡法檢測三組患者ICA、GADA、IA-2A、IAA。胰島自身抗體試劑盒由深圳伯勞特生物制品公司提供，試劑盒臨床特異性為99.6%，敏感性為95.4%。步驟均嚴格按試劑盒說明書操作。

1.3 統計學方法 采用SPSS 11.0統計軟件進行分析，計量資料用均數±標準差(±s)表示，行t檢驗，非正態分布的數據用中位數M表示，做多樣本均數非參數χ2檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清ICA、GADA、IA-2A、IAA的檢出率 GDⅠ組的ICA陽性率高于GDⅡ組，GDⅡ的血清GADA、IAA陽性率高于GDⅠ組;兩組聯合抗體陽性率高于單一抗體陽性率。

2.2 血糖監測情況 163例患者均行OGTT試驗，空腹血糖正常，發現糖耐量異常 40例(24.54%)，餐后 2 h血糖(2hBPG)達到糖尿病診斷標準11例(6.75%)。GDⅡ組的2hBPG水平高于 GDⅠ組［(8.87±2.75)%vs.(7.92±2.04)%］(P＜0.05);GDⅡ組的 HbA1c水平高于GDⅠ組［(6.23±1.53)%vs.(5.53±1.62)%］(P＜0.05)。

2.3 單一GADA、IA-2A陽性的GD患者臨床特點的比較將入組的163例患者根據GADA和IA-2A的陽性率分為三組:四種抗體均陰性56例;單一GADA陽性28例;單一IA-2A陽性15例，觀察三組臨床資料的差異性。可見GADA陽性組、IA-2A陽性組病程均高于抗體陰性組的GD患者(P＜0.01)，其中GADA陽性組患者發病年齡低于抗體陰性組，差異有統計學意義(P＜0.05);GADA陽性組、IA-2A陽性組餐后2 h血糖均高于抗體陰性組，前兩組糖化血紅蛋白均高于抗體陰性組，差異有統計學意義(P＜0.05)。

表1 胰島自身抗體的陽性率(例，%)

注:與抗體陰性組比較，*P＜0.05，與抗體陰性組比較，＊＊P＜0.01

3 討論

甲亢和糖尿病是內分泌代謝疾病中最常見的疾病，據相關研究稱甲亢和糖尿病有共同的易感基因。2型糖尿病患者中甲狀腺自身免疫抗體高陽性率的異常可能與長期的糖代謝造成的機體免疫系統紊亂相關［3］。而甲狀腺自身抗體的升高是發生自身免疫性疾病的危險因素。

本研究163例GD患者，行OGTT試驗后發現糖耐量異常者40例(24.54%)，與國內外的文獻報道相符。而血糖水平達到糖尿病診斷標準者11例(6.75%)，與文獻相比較高，可能與本次部分住院患者甲亢臨床表現較重或合并GD并發癥有關。甲亢時體內TH分泌增多，葡萄糖代謝異常，蛋白質、脂肪分解增加，糖異生增加;另外超生理量的TH加速葡萄糖的氧化及利用，血漿脂質過氧化反應產物增加，機體的抗氧化系統并不能將過量產物清除，導致氧化應激的程度增加。還有生長激素、兒茶酚胺、胰高血糖素及皮質醇等胰島素拮抗激素增高致胰島素抵抗，胰島β細胞功能損害，胰島素的合成和分泌障礙。呂維名［4］等對36例甲亢患者測定空腹、60、120 min血糖及血清胰島素，計算胰島素敏感指數、抵抗指數，發現甲亢合并糖代謝紊亂組中胰島素抵抗指數較正常人對照組明顯增高，胰島素敏感指數明顯降低。在Fukuchi［5］的小鼠試驗中，給甲亢小鼠行口服及靜脈葡萄糖耐量試驗顯示:總胰島素/總葡萄糖降低。雖然有文獻報道稱口服葡萄糖后胰島素水平增加，但是糖負荷后胰島素分泌是相對降低的。而在甲亢狀態緩解后小鼠的胰島素抵抗狀態不能完全恢復。

近年來胰島細胞自身抗體在自身免疫對糖尿病發病過程中具有重要預測和指導意義。目前常用的胰島細胞自身抗體有:ICA、GADA及IA-2A的檢測。但是自身抗體在GD患者糖代謝紊亂中的研究少有報道。甲亢和糖尿病均為自身免疫異常疾病，特征為靶器官有淋巴細胞的慢性浸潤，會產生多種自身抗體。在GD患者的體內可檢出TMAb、TGAb、TPOAb、TSAb、TGI等甲狀腺相關性抗體，還會出現 ICA、IAA、GADA等胰島細胞自身抗體。影響抗體出現的因素很多，Cambuli［6］等對686例肥胖兒童及青少年的IAA、GADA、IA-2A的研究中發現，肥胖和胰島素抵抗并不影響這些抗體的陽性率，說明IAA、GADA、IA-2A對于胰島β細胞的功能評估還是有較高的特異性。Kawasaki［7］等研究 ICA、IAA、GADA 在288 例自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)患者的分布情況，其中212例GD和76例橋本氏甲狀腺炎。發現AITD中GADA及IAA的陽性率顯著高于正常健康人對照組，但是滴度較低。

本研究中ICA陽性低于GADA、IA-2A的陽性率，而GADA的陽性率高于其他三種抗體。ICA是一組針對多種胰島細胞胞質抗原的混合抗體，當這些抗體與靶抗原結合后激活免疫系統，誘發補體反應，導致胰島細胞的溶解和壞死，它在新發的1型糖尿病免疫學預測中具有重要意義，但隨著病程延長，陽性率逐漸下降。GADA與β細胞慢性損傷相關性好，持續時間長、陽性率高，在診斷糖尿病后它在能以穩定的濃度在體內持續存在10～20年。IA-2A或稱為ICA512，也提示胰島β細胞損害，在1型糖尿病診斷多年后仍存在。在病程較長，餐后血糖及糖化血紅蛋白較高的GD患者中，GADA、IA-2A的陽性率較高。考慮病程較長的GD患者，體內甲狀腺濃度病理性過高，通過增加吸收腸道葡萄糖，增加肝糖原輸出、加快內生葡萄糖和非氧化葡萄糖的周轉，減少外周組織的糖利用，并影響脂代謝途徑干擾糖代謝，血糖過高產生糖毒性、脂毒性，損害胰島β細胞功能。

有學者提出在GD患者體內檢出IAA考慮與患者使用含巰基(-SH)的藥物有關，尤其是他巴唑。IAA的發生與胰島素自身免疫綜合征(IAS)密切相關，IAS被認為是繼胰島素瘤及胰腺外巨大腫瘤后引起自發性低血糖的第三種原因。IAS合并GD的發生率可達68%。日本197例IAS患者中有84例(43%)使用含巰基藥物［8］，其中口服他巴唑44例。本文研究接受90例甲亢藥物治療患者中，6例單獨口服丙硫氧嘧啶，38例患者單獨口服他巴唑，24例口服他巴唑合并β受體阻滯劑普萘洛爾或酒石酸美托洛爾，22例同時口服他巴唑、β受體阻滯劑及醋酸潑尼松片。90例患者均未口服其他任何含有巰基的藥物，IAA檢出6例(6.52%)。73例未接受例甲亢藥物治療患者中出現2例抗體陽性。8例患者無一例出現低血糖。對于8例IAA患者，可追蹤其IAA的轉歸，并觀察是否合并出現IAS。

臨床上對于GD患者行GADA、IA-2A等胰島細胞自身抗體檢測有助于對胰島β細胞功能進行預測，評估胰島細胞自身免疫反應。但對于GD患者胰島細胞功能的評估不能只依靠單獨的抗體篩查，應當結合患者的發病年齡、發病程度等臨床病史、癥狀表現及胰島素分泌水平等檢測數據進行綜合評價。

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