注射用順苯磺酸阿曲庫銨常溫貯存質(zhì)量穩(wěn)定性初步研究

張 秋，湯俊偉

(東英＜江蘇＞藥業(yè)有限公司，江蘇 南京 221000)

順式阿曲庫銨是一種新型中時效非去極化肌松劑。其特點:一是生產(chǎn)技術(shù)難度大，必須從阿曲庫胺10個異構(gòu)體中提純得到97%的 R－R－順式阿曲庫胺，極難產(chǎn)業(yè)化;二是產(chǎn)品易分解，運輸保存條件要求高，要求冷藏運輸，產(chǎn)品價格昂貴;三是注射后通過自身Hoffman降解，不需經(jīng)過肝、腎代謝，副作用大大減少，因其特殊的藥物代謝途徑和基本恒定的恢復指數(shù)而區(qū)別于其他肌肉松弛劑。本研究成果系東英(江蘇)藥業(yè)有限公司董事長黃樂群博士回國創(chuàng)業(yè)，帶領公司研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化創(chuàng)新團隊，利用國際領先的生物分子組合化學與提純技術(shù)，采用特殊的生產(chǎn)工藝開發(fā)研制出順苯磺酸阿曲庫銨，取得了關鍵核心技術(shù)的重大突破，并有所創(chuàng)新，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)。本研究中，對實驗室常溫條件下貯存的藥品進行穩(wěn)定性考察，在40℃貯存10 d條件下運輸，考察產(chǎn)品安全性、有效性，以臨床試驗觀察常溫(25℃，30 d)條件下貯存藥品的臨床藥效。現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 儀器與試藥

肌松監(jiān)測儀(TOF－WATCH?SX，Organon公司);Agilent1200型四元泵高效液相色譜儀(美國安捷倫公司);穩(wěn)定性試驗箱;BP211D型電子天平。樣品為注射用順苯磺酸阿曲庫銨(商品名庫泰，東英＜江蘇＞藥業(yè)有限公司，批號為 090619，090621，090623)。

2 方法與結(jié)果

2.1 實驗室穩(wěn)定性考察

2.1.1 方法

取3批注射用順苯磺酸阿曲庫銨，分別置不同溫度和時間(25 ℃，30 d，60 d;35 ℃ ，15 d，30 d;40 ℃ ，5 d，10 d)條件下貯存，在試驗期間定期取樣檢測，考察有關物質(zhì)的變化情況。

2.1.2 有關物質(zhì)測定方法[1－3]

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗:十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;6.25%磷酸－乙腈(15∶85)為流動相;檢測波長為280 nm。理論板數(shù)按苯磺酸阿曲庫銨峰計算應不低于2 000，各峰的分離度應符合要求。

測定法:取本品細粉(0時放置)適量，精密稱定，加流動相溶解并制成每1mL中約含順苯磺酸阿曲庫銨1mg的溶液，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，加流動相制成每1 mL中約含順苯磺酸阿曲庫銨10μg的溶液，作為對照溶液。取不同貯存條件下的3批樣品，同法分別制成每1mL中約含順苯磺酸阿曲庫銨10μg的溶液，作為供試品溶液。取對照溶液20μL注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分的峰高約為滿量程的20%～25%;再取供試品溶液和對照溶液各20μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜中如顯雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰峰面積之和(溶劑及輔料峰除外)不得大于對照溶液主成分峰峰面積的10倍。

2.1.3 穩(wěn)定性考察結(jié)果

結(jié)果見表1和圖1。可見，不同溫度和時間樣品中有關物質(zhì)含量無明顯變化(P＞0.05)。

表1 不同溫度和時間樣品中有關物質(zhì)含量檢測結(jié)果(相對含量/%)

圖1 不同溫度、時間下樣品中有關物質(zhì)含量變化趨勢圖

2.2 臨床應用效果觀察

選擇年齡30～50歲、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級為Ⅰ～Ⅱ級全身麻醉擇期手術(shù)患者40例，隨機分為低溫組和常溫組，分別用經(jīng)實驗室穩(wěn)定性考察中在低溫(2～10℃)和常溫(25℃，30 d)貯存的樣品(批號為090621)，均單次靜脈注射0.15mg/kg。靜脈注射全身麻醉誘導后，觀察兩組給藥前后的起效時間(min)、臨床作用維持時間(min)、麻醉恢復指數(shù)、75%麻醉恢復時間(min)，比較藥效學參數(shù)的變化情況。

結(jié)果見表 2。可見，常溫(25℃，30 d)與低溫(2～10℃)條件下貯存樣品的藥效學無明顯差異(P ＞0.05)。

表2 兩組患者藥效學參數(shù)比較(n=20)

3 討論

順苯磺酸阿曲庫銨易分解，冷藏運輸價格昂貴，且不方便，能否實現(xiàn)常溫運輸、冷藏保存是冷鏈運輸中值得關注的問題。為此，對注射用順苯磺酸阿曲庫銨進行了常溫貯存條件下的穩(wěn)定性研究，結(jié)果令人滿意。

實驗室考察結(jié)果表明，樣品在常溫貯存條件(25℃，60 d;35℃，30 d;40℃，10 d)下有關物質(zhì)含量無變化。臨床觀察結(jié)果表明，常溫(25℃，30 d)與低溫貯存條件下的樣品臨床應用時，藥效學無明顯差異。因此，作為新型的肌肉松弛藥，注射用順苯磺酸阿曲庫銨在常溫(25℃，30 d)下貯存，可安全地應用于臨床全身麻醉誘導，藥效穩(wěn)定。

本研究結(jié)果顯示，注射用順苯磺酸阿曲庫銨(庫泰?)由于特殊的生產(chǎn)工藝，在常溫下運輸對藥品質(zhì)量無影響，可以安全地用于臨床。若在常溫下進一步完成該產(chǎn)品穩(wěn)定性考察，積累數(shù)據(jù)，可實現(xiàn)陰涼保存的條件確定。

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