克拉霉素聯(lián)合噻托溴胺對(duì)COPD患者療效和肺功能的影響

胡建國(guó)，謝于鵬

(1.浙江省瑞安市塘下人民醫(yī)院，浙江 溫州 325204;2.溫州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，浙江 溫州 325204)

近年來(lái)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)已成為呼吸系統(tǒng)的多發(fā)病和常見(jiàn)病，可由多因素誘發(fā)，臨床常見(jiàn)肺功能進(jìn)行性下降，嚴(yán)重影響患者的生活能力和生存質(zhì)量。目前，COPD的主流治療是單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑，噻托溴胺作為一類新型長(zhǎng)效抗膽堿藥物，國(guó)內(nèi)外已廣泛用。呼吸道感染是COPD發(fā)病和加劇的一個(gè)重要因素，尤其是肺炎衣原體(Cpn)的急性感染是COPD加重的重要誘因[1]。克拉霉素對(duì)Cpn有一定的抗菌活性。因此，選用克拉霉素聯(lián)合噻托溴胺治療COPD，觀察其療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取醫(yī)院2008年1月至2011年6月符合入選條件的COPD患者120例。診斷標(biāo)準(zhǔn):COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的COPD診斷分期分級(jí)標(biāo)準(zhǔn);肺炎衣原體感染標(biāo)準(zhǔn)為 Cpn－IgA≥1∶16，Cpn－IgG≥1∶64和 IgM≥1∶32;C反應(yīng)蛋白(CRP)定量范圍為5～160 mg/L(血清CRP 10 mg/L作為Cut Off的定量測(cè)定標(biāo)準(zhǔn))。120例患者中，男73例，女47例;年齡51～84歲，平均(71.6±8.3)歲;Cpn感染陽(yáng)性 78例，陰性 42例。隨機(jī)分為T組和CT組，每組60例。兩組患者性別、年齡、肺功能以及Cpn感染陽(yáng)性患者例數(shù)的差異等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。患者一般資料見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n=60)

1.2 治療方法

T組應(yīng)用吸入裝置定時(shí)定量吸入噻托溴胺粉霧劑(浙江仙琚制藥股份有限公司，批號(hào)為20080112)，每日1次，每次劑量18 μg。CT組除以上噻托溴胺的常規(guī)治療外，加用克拉霉素(0.25 g×12片，浙江貝得藥業(yè)有限公司，批號(hào)為20080107)口服，劑量為15 mg/(kg·d)，每日2次，10 d為1個(gè)療程。

1.3 檢測(cè)及評(píng)價(jià)方法

患者于住院第1天和治療后第1天分別空腹采集靜脈血樣，用微量免疫熒光技術(shù)(MIF)檢測(cè) Cpn－IgA，Cpn－IgG和 Cpn－IgM滴度，用膠體金法(DIGFA)快速定量測(cè)定CRP。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，以Borg評(píng)分(10分制)來(lái)評(píng)價(jià)呼吸困難程度以此反映臨床癥狀，應(yīng)用肺功能檢測(cè)儀檢測(cè)1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1%以及(FEV1/FVC)% 等指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表5。

表2 兩組治療前后臨床癥狀評(píng)分變化(±s)

表2 兩組治療前后臨床癥狀評(píng)分變化(±s)

組別 Borg計(jì)分(分) t P值T組(n=60)CT組(n=60)治療前2.93±0.41 3.07±0.63治療后2.48 ±0.39 1.94 ±0.57 3.042 6.994 0.008 3 0.000 0

表3 兩組治療前后肺功能變化(±s)

表3 兩組治療前后肺功能變化(±s)

注:與本組治療前比較，△P ＜0.05，▲P ＜0.01。

組別T組(n=60)CT組(n=60)時(shí)間治療前治療后治療前治療后FEV1/FVC%55.7±13.4 60.6±12.3△56.2±12.5 63.4±11.8▲FEV1(L)1.57 ±0.46 1.68 ±0.41△1.61 ±0.42 1.73 ±0.36△FEV1%49.6±5.9 60.1±8.3△48.7±5.2 65.4±8.7▲

表4 兩組治療前后CRP含量變化(±s，mg/L)

表4 兩組治療前后CRP含量變化(±s，mg/L)

組別T組(n=60)CT組(n=60)治療前54.76±6.83 54.09±6.98治療后46.39±5.94 9.04±6.47 F P 2.017 9 5.597 4 0.026 0.000 0

表5 兩組Cpn－IgA，IgG，IgM治療前后陽(yáng)性率比較(%)

3 討論

COPD具有多重誘因，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，除了氣道的不完全可逆性氣流受限，還常伴有一些明顯的肺外作用(即全身效應(yīng))，給患者個(gè)體及家庭帶來(lái)嚴(yán)重后果。目前，COPD已成為全球第4位死亡原因，每年全球約有6億多人正在罹患此病，據(jù)世界銀行和世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，早在1990年COPD在疾病造成的負(fù)擔(dān)中的排名就已居第12位，預(yù)計(jì)到2020年將升至第5位[3]。

COPD發(fā)病時(shí)氣流受限通常進(jìn)行性加重，并與氣道對(duì)有害微粒或氣體的異常炎性反應(yīng)有關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外普遍認(rèn)為，吸入型支氣管擴(kuò)張劑在COPD的治療中有重要作用，因此抗膽堿藥物隨即成為治療COPD的一線藥物。噻托溴胺作為新型抗膽堿藥物，以藥效發(fā)揮持久、長(zhǎng)期應(yīng)用不易產(chǎn)生耐藥性為巨大優(yōu)勢(shì)，對(duì)改善患者夜間支氣管收縮癥狀具有積極意義[4]。對(duì)于使用噻托溴胺是否可以減慢或改變COPD的病程，目前尚無(wú)明確證據(jù)，但諸多研究均已顯示，使用噻托溴銨可使COPD病情加劇的次數(shù)明顯減少、臨床癥狀明顯改善、肺功能指標(biāo)有所恢復(fù)、臨床加用β2－受體激動(dòng)劑的頻率大大減少。本研究亦顯示，兩組患者治療后臨床癥狀均有明顯好轉(zhuǎn)，Borg計(jì)分均下降達(dá)到1分左右，其中CT組的臨床癥狀好轉(zhuǎn)程度較T組更為明顯。比較分析可知，噻托溴胺與克拉霉素聯(lián)合應(yīng)用能增強(qiáng)COPD的臨床療效和患者的肺功能恢復(fù)，兩種藥物有一定的協(xié)同作用。

肺炎衣原體的感染可以觸發(fā)炎癥機(jī)制，而氣道炎癥越嚴(yán)重，肺功能則下降越快，即會(huì)引發(fā)COPD的快速發(fā)展和癥狀的急劇加重。大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)氣道的慢性炎癥有治療作用，克拉霉素是治療肺炎衣原體感染的首選藥物之一。大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗炎機(jī)制[5]主要有:抑制氣道黏液的分泌;抑制氣道及中性粒細(xì)胞各種炎性介質(zhì)的釋放，減少中性粒細(xì)胞的聚集;抑制末梢血淋巴細(xì)胞的增生和活化，促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞的成熟、分化;具有潛在的免疫調(diào)節(jié)作用。國(guó)外很多研究認(rèn)為，克拉霉素能直接松弛已收縮的氣道平滑肌，對(duì)COPD患者的癥狀改善和肺功能恢復(fù)有益。Cpn－IgM一般于肺炎衣原體首次感染后出現(xiàn)，是急性感染指標(biāo)，而Cpn－IgA和Cpn－IgG則是反映其慢性感染的指標(biāo)。本次研究結(jié)果顯示，治療前后Cpn－IgA和Cpn－IgG陽(yáng)性率比較，兩組變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而治療前后Cpn－IgM陽(yáng)性率比較，僅CT組有顯著變化。分析可知，由于噻托溴胺沒(méi)有抗肺炎衣原體(Cpn)的活性，因此T組治療前后結(jié)果無(wú)明顯差異。而體外試驗(yàn)證明大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不能抑制單核細(xì)胞內(nèi)的衣原體生長(zhǎng)，在體內(nèi)肺炎衣原體存在于單核細(xì)胞內(nèi)，活抗原的存在不能被克拉霉素根除。因此CT組治療后，反映慢性感染的指標(biāo)Cpn－IgA和Cpn－IgG陽(yáng)性率下降改變不顯著。

CRP是一種炎癥標(biāo)記物，它由炎性淋巴因子刺激肝臟和上皮細(xì)胞合成。與其他炎癥指標(biāo)相比，在受到炎癥刺激后，CRP值的升高以及恢復(fù)正常的速度更快。通常CRP可在炎性反應(yīng)后的6～12 h內(nèi)被檢測(cè)出來(lái)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)治療后血清CRP的含量均有下降，其中CT組的血清CRP含量下降程度較T組更為明顯，這是由于克拉霉素除了對(duì)Cpn感染有較好的抗菌效果以外，還有較好的抗炎癥作用。

綜上所述，從抗炎癥作用來(lái)看，克拉霉素與噻托溴胺聯(lián)合應(yīng)用在治療COPD中具有積極的協(xié)同作用，因此對(duì)COPD的治療，克拉霉素聯(lián)合噻托溴胺比單純應(yīng)用噻托溴胺的療效更好，值得臨床推廣。

[1]Tashkin DP，Pearle J，Iezzoni D，et al.Formoterol and tiotropium compared with tiotropium alone for treatment of COPD[J].COPD，2009，6(1):17－25.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì).慢性阻塞性肺疾病診治指南[J].中華內(nèi)科雜志，2007，46(3):254 －261.

[3]馬 丹，沈繼香.慢性阻塞性肺部疾病的藥物治療研究進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2003，22(6):364 －366.

[4]李慶玲，劉向群，王淑玲，等.噻托溴銨與異丙托溴銨聯(lián)合舒利迭治療中重度COPD患者療效比較[J].藥物與臨床，2008，34(5):48－50.

[5]胡志雄，周海英，張 熙，等.克拉霉素聯(lián)合噻托溴胺治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)療效[J].中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào)，2011，27(2):120－123.