我院耐亞胺培南鮑曼不動桿菌的用藥分析

陳文林，楊 青，馬傳學

徐州市中心醫院，徐州 221009

鮑曼不動桿菌為非發酵革蘭陰性桿菌，廣泛存在于自然界的水及土壤、醫院環境及人體皮膚、呼吸道、消化道和泌尿生殖道中，為條件致病菌。主要引起呼吸道感染，也可引發菌血癥、泌尿系統感染、繼發性腦膜炎、手術部位感染、呼吸機相關性肺炎等，是ICU、呼吸內科、神經外科病人院內感染和病死率高的主要原因之一[1]。碳青霉烯類抗生素具有最廣泛的抗菌活性，其對革蘭陰性菌產生的ESBLs和AmpC酶都很穩定。但隨著碳青霉烯類抗生素在臨床的廣泛應用，耐碳青霉烯類抗生素的鮑曼不動桿菌也逐漸增加，給臨床治療帶來很大難度。目前，對鮑曼不動桿菌感染的治療已引起密切關注，現將我院2008～2010年耐亞胺培南鮑曼不動桿菌的用藥情況進行調查分析。

1 一般資料

1.1 鮑曼不動桿菌的耐藥情況

2008年1月～2010年12月共檢出鮑曼不動桿菌427株，對頭孢吡肟的耐藥率由2008年的39.51%上升到2010年的77.33%，對哌拉西林舒巴坦的耐藥率一直保持70%左右，而頭孢他啶的耐藥率一直保持75%左右。其中耐亞胺培南菌株234株，由2008年的31株到2010年的162株，數量增長了4倍，耐藥率由2008年的38.27%上升到2010年的65.59%。三年來有逐步升高的趨勢，尤以2010年升高更為顯著，具體見表1。

1.2 耐亞胺培南鮑曼不動桿菌的臨床分布

234株耐亞胺培南鮑曼不動桿菌的科室分布以ICU監護病房為主。監護病房的患者，往往合并多種疾病、機體免疫功能低下、長期應用廣譜抗生素、機械通氣、人工氣道的建立及相關的侵入性治療，故為院內感染的高發區域。這些患者年齡主要集中在61～80歲這一年齡段，基礎疾病多，抵抗力較差，容易導致院內感染[2]。ICU是醫院獲得性感染的高發區域。多藥耐藥的鮑曼不動桿菌在危重病患者中感染率高，且近年來呈上升趨勢[3]，是抗感染治療的難點，具體見表2。

表2 234株耐亞胺培南鮑曼不動桿菌科室分布構成比〔株（%）〕

1.3 3年內抗生素消耗情況

從藥庫管理系統獲取2008年至2010年抗菌藥物用量，不包括抗菌中成藥。根據《藥品的解剖學、治療學、化學分類索引及規定日劑量》（世界衛生組織藥物經濟合作中心編制，2003版）、www.whocc.no、藥品說明書和臨床實際使用情況確定各種藥物的成人DDD值，以g為單位。用藥頻率以DDDs表示。DDDs＝藥物使用總量/該藥品DDD，DDDs值越大，說明藥物用藥頻率越高。見表3。

3年來青霉素類、碳青霉烯類、頭孢菌素類抗菌藥的DDDs均大幅增加，與耐亞胺培南不動桿菌的增加呈同步趨勢。由于2008年衛生部辦公廳《關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理的通知》及2009年衛生部辦公廳《關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知》，均對喹諾酮類抗菌藥的使用范圍進行限制，左氧氟沙星用量未增加，而加替沙星由于不良反應較多，用量逐年減少。碳青霉烯類抗生素中亞胺培南的用藥量基本沒有變化，而美羅培南的用量逐年增加，藥敏結果表明，對美羅培南耐藥的鮑曼不動桿菌，對亞胺培南也耐藥。哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮他唑巴坦含酶抑制劑的用藥量一直處于較高水平，且2010年用量顯著增加。

2 耐亞胺培南鮑曼不動桿菌患者的臨床治療

2.1 耐亞胺培南不動桿菌患者的治療結果

234位患者在檢出耐亞胺培南鮑曼不動桿菌后，主要選擇頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林舒巴坦等含舒巴坦的制劑與硫酸依替米星、左旋氧氟沙星聯合治療；采用大劑量亞胺培南或美羅培南聯合舒巴坦治療仍可取得一定的療效；舒巴坦制劑聯合替加環素也可取得一定療效，但對于使用呼吸機的患者未見明顯獲益。結果:10例死亡，占總人數的4.3%；72例未愈，占總人數的30.77%；15例患者最終選擇放棄治療，占總人數的6.41%。治愈或者好轉的患者人數為137例，占總人數的58.55%。

2.2 藥師參與耐亞胺培南鮑曼不動桿菌患者治療體會

患者1，男，71歲，藥物性肝損傷、肺部感染、胸水。胸水培養:鮑曼不動桿菌，對頭孢哌酮舒巴坦（舒普深）中介，對其余抗生素全耐藥。抗感染方案:頭孢哌酮舒巴坦（T）3.0 g，q8 h，莫西沙星 0.4 g，qd，用藥第5天，患者體溫仍38.9℃。藥師建議:停莫西沙星，換用美羅培南2.0 g，維持2 h，q12 h，3天后患者體溫下降，拔除引流管，從ICU轉入普通病房。

患者2，男，53歲，“因重癥肺炎、肺不張、呼衰、食道癌晚期廣泛轉移”入住呼吸ICU，予呼吸機輔助呼吸。痰培養示:鮑曼不動桿菌，對頭孢哌酮舒巴坦（舒普深）中介，其余全耐藥。患者上次入住呼吸科普通病房時，采用頭孢哌酮舒巴坦（T）3.0 g，q8 h，聯合替加環素50 mg，q12 h治療泛耐藥鮑曼不動桿菌感染，療效非常明顯，好轉出院，這次醫生仍采用上述方案。藥師建議，使用呼吸機的患者不宜用替加環素，因2010年9月1日，美國食品藥品管理局（FDA）就靜脈內注射藥物替加環素（tigecycline）的安全性使用問題發布公告，與其他抗生素相比，該藥存在更高的死亡風險，特別是使用呼吸機的肺炎患者中最為顯著。由于暫無更好的治療方案，藥師的建議未被接受。用藥3天體溫無改變，仍維持38.5℃左右，5天后患者死亡。

在耐亞胺培南鮑曼不動桿菌患者中，一部分病人由于長期應用抗生素進行治療，在檢出鮑曼不動桿菌的同時，亦檢出銅綠假單胞菌、嗜芽窄食單胞菌、肺炎克雷伯菌、洋蔥伯克霍爾德菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、多殺巴斯德菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌、克柔假絲酵母菌、耐久腸球菌、木糖氧化產堿桿菌、大腸埃希菌等，給臨床治療帶來難度。

3 討 論

鮑曼不動桿菌為非發酵革蘭陰性桿菌，屬于條件致病菌，是醫院感染的重要病原菌。對營養無特殊要求，抵抗力強，在干燥物體表面可存活時間長，可以長時間定植在人的皮膚、黏膜，患者使用的枕頭、床單、床墊和呼吸機管道上，導致感染。

碳青霉烯類抗生素具有廣譜強大的抗菌效果，對不動桿菌有較好的抗菌活性，具有抗菌譜廣、抗菌作用強、穩定等特點，往往是治療鮑曼不動桿菌醫院感染的首選藥物，是臨床重要的廣譜抗菌藥物。但由于鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗生素敏感率逐漸下降，對其耐藥也成為抗感染領域又一嚴峻挑戰。

近年來，隨著亞胺培南、美洛培南的臨床廣泛應用，對其耐藥的鮑曼不動桿菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAb）在重癥監護室（ICU）中的感染率逐漸升高，引起重癥感染。有學者指出[4]，一旦對碳青霉烯類抗生素耐藥，則對其他抗生素基本耐藥，患者往往死于無藥可治。

鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗生素耐藥的機制主要有三種[5]:一是碳青霉烯酶（OXA）的產生及整合子參與耐藥基因的轉移；二是外膜蛋白的數量減少或缺失，同時伴有高水平β內酰胺酶的產生；三是抗菌藥物作用靶位的改變，青霉素結合蛋白（PBP）的缺失和親和力下降。其中最主要原因是碳青霉烯酶的產生。該酶能夠水解至少一種碳青霉烯類抗生素的β-內酰胺酶，包括Ambler分子分類的A、B、D類酶，不動桿菌屬中最主要的碳青霉烯酶是D類酶。D類酶按照氨基酸同源性可分為8組，在鮑曼不動桿菌中報道的主要是 OXA-23、OXA-24、OXA-51、OXA-58四組[6]。D類酶對碳青霉烯類抗生素的水解活性較低，對其耐藥性的介導常合并外膜通透性降低和（或）外排泵的激活[7]。

舒巴坦作為β-內酰胺酶抑制劑，不但保護了頭孢哌酮不被β-內酰胺酶水解，也可以直接作用于細菌的青霉素結合蛋白PBP2，顯示出它對不動桿菌的獨特殺菌作用[8]，是治療多重耐藥菌甚至耐碳青霉烯類抗生素的鮑曼不動桿菌的較好選擇。

總之，對于耐亞胺培南鮑曼不動桿菌感染患者，應加強營養以增強抵抗力，盡量減少侵襲性操作。注重合理的藥物選擇，在藥敏結果未出來之前，經驗性用藥嚴格遵循 《抗菌藥物臨床應用指導原則》；病原學確診后立即改經驗性治療為靶向治療，縮窄抗菌譜，選擇針對性的敏感抗生素，避免廣譜或超廣譜治療方案長時間使用，以減少抗生素選擇壓力。控制和減少鮑曼不動桿菌流行，除了抗生素合理應用外，積極治療患者的原發病，縮短住院時間，做好醫療器械、病房的消毒，做好醫護人員的肢體衛生也是較為重要的環節。

[1]孟秀芹，王平平.2008～2009年鮑曼不動桿菌臨床分布特征及耐藥性分析[J]. 當代醫學，2010，16（32）:55-6.

[2]萬梅玲，楊 青.553株亞胺培南耐藥病原菌分布與耐藥分析[J]. 抗感染藥學，2010，7（1）:48-50

[3]粟 毅.RICU醫院獲得性鮑曼不動桿菌肺炎49例臨床分析[J]. 重慶醫科大學報，2009，34（11）:1584-7

[4]Manikal VM,Landman D,Saurina G,et al.Endemic carbapenem-resistant acinetobacter species in Brooklyn,New York,citywide prevalence,interinstitutional spread,and relation to antibiotic usage[J].Clin Infect Dis,2000,31(1)∶101-6.

[5]張 櫻.不動桿菌感染及耐藥機制的研究進展[J].國外醫學·流行病學傳染病學分冊，2005，32（7）:109-12.

[6]Jan WR,Niels H.OXA type carbapene mases[J].J Antimicrob Chemother,2006,57(3)∶373-83.

[7]周 鵬，洪云月，孫 淵.碳青霉烯類藥物安全性與細菌耐藥性研究進展[J]. 醫學導報，2010，6（29）:750-3.

[8]張嬰元，張敬德，周 樂，等.頭孢哌酮-舒巴坦體外抗菌作用研究[J]. 中華內科雜志，1995，34（10）:676.