利福平抗結核致腹瀉的臨床分析

吳玉姣，朱珊梅，唐風雷

常州市第三人民醫院藥劑科，江蘇常州 213000

利福平為半合成廣譜抗生素,以其高效、低毒、可口服等優點,已廣泛地運用于結核病的治療中。作為臨床抗結核治療一線藥物，利福平的使用頻率很高，而抗結核療程長的特點又導致了利福平服用時間很長，因此利福平的副作用問題始終是一個值得關注的問題。既往關于利福平副作用的報道主要集中在肝功能損害方面，而利福平相關性腹瀉,國內報道較少[1]。我們抽取了2年內200例使用利福平抗結核治療的住院患者進行回顧性分析。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組200例結核患者中男80例，女120例；年齡20～76歲。發生利福平相關性腹瀉的有31例，而其中60歲以上患者21例，60歲以下10例，兩者比較差異有統計學意義，P＜0.01。

1.2 臨床表現

上述患者除有不同程度的原發疾病外，均有腹瀉，表現為大便次數增多、水樣便、粘液便、膿血便，或伴有不同程度的惡心嘔吐、發熱、脫水、電解質紊亂及酸中毒等;腹部體征較少，多為輕微腹部壓痛、腸鳴音增強，還有3例出現不完全性腸梗阻。癥狀出現于利福平應用第 2～18 天，平均（6.7±3.8）d。腹瀉持續時間 7～19 d，平均8.2 d。

1.3 利福平給藥情況

31例患者均為口服給藥，利福平0.45 g/d頓服。而同一時期200例患者中給予利福平針劑或者利福噴丁治療的患者均未出現利福平相關性腹瀉。

1.4 診斷標準

本組患者的診斷符合2001年1月2日頒發的《醫院感染診斷標準（試行）》的標準[2]。

入選標準:在應用利福平治療過程中或之后出現腹瀉，而停藥或改變給藥方式腹瀉即緩解。多次糞鏡檢提示球菌和桿菌比例失調，糞涂片多次發現陽性球菌或真菌，包括假膜性腸炎、出血性結腸炎、真菌性腸炎。

排除:食物中毒、脂肪瀉、腸易激綜合征、病毒性腸炎、細菌性痢疾、沙門菌腸炎、缺血性腸炎及慢性腸炎。

1.5 糞常規檢查

鏡檢時并無特征性改變，可見紅、白細胞，球菌/桿菌比例失調，糞涂片多次發現陽性球菌或真菌，部分病例鏡檢未發現細胞成分，普通的糞培養均未發現難辨梭狀芽胞桿菌。有3例頑固性腹瀉行腸鏡檢查，結果有潰瘍性結腸炎的表現，發現乙狀結腸、降結腸、橫結腸、升結腸粘膜水腫，充血、散在淺潰瘍。

2 結 果

通過對上述病例資料的回顧性分析，發現慢性腹瀉是口服利福平治療的常見并發癥，我院2年200例患者中其發生率為15.5%；而腹瀉發生的時間可以在服藥剛開始，也可以在服藥過程中，無明顯時間相關性，但是老年患者發生率明顯高于年輕患者；不同的給藥途徑與腹瀉發生有明顯的相關性，口服給藥容易導致腹瀉，靜脈給藥幾乎未出現利福平相關性腹瀉，而以利福噴丁間隙性給藥也可大大降低腹瀉的發生率。

3 討 論

結核病的發病率逐年上升。利福平作為抗結核病的臨床一線用藥，對于結核病的治療尤為重要，而腹瀉作為一種常見的不良反應常常導致患者被迫停藥，致使抗結核菌治療不理想，影響患者的療效和預后。正確分析利福平相關性腹瀉并且采取相應的對策，是臨床治療中很重要的環節。

利福平為半合成廣譜殺菌劑，與依賴于DNA的RNA多聚酶的β亞單位牢固結合，抑制細菌RNA的合成，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉錄過程。

作為一種廣譜抗生素其引起慢性腹瀉的機制與其他抗生素相關性腹瀉一樣，引起腸道生態平衡失調，腸道菌群改變，發生腹瀉。

由于菌群交替所致，稱 “菌群交替性腸炎”或“與抗菌藥物相關的腸炎[3]。主要病原菌有難辨梭狀芽胞桿菌，其它病原體有產氣莢膜桿菌、金黃色葡萄球菌、產酸克雷伯菌、抗藥沙門菌以及念珠菌等。

抗生素使腸道生理性細菌明顯減少，使多糖發酵成短鏈脂肪酸減少，未經發酵的多糖不易被吸收，滯留于腸道而引起滲透性腹瀉；抗生素的直接作用可引起腸黏膜損害、腸上皮纖毛萎縮及細胞內酶的活性降低，或者與腸道內膽汁結合使脂肪吸收減少，從而導致吸收障礙性腹瀉。

但也有報道利福平可以治療腹瀉，這主要是指急性細菌性腸炎，而利福平作為一種廣譜抗生素短期應用可起到殺菌止瀉的作用。如果長期大劑量服用則引起腸道菌群失調反而導致腹瀉的發生。

利福平在胃腸道中吸收良好。該品主要經膽道和腸道排泄，可進入腸肝循環，60%～65%的給藥量經糞便排出[4]。這就導致口服給藥容易引起腸道菌群失調而致腹瀉。腹瀉可發生于利福平治療起始或者過程中，無明顯的時間和劑量依賴性。臨床上表現為腹瀉和假膜性腸炎兩種類型。前者病情較輕，后者嚴重甚至致死。重癥患者可并發脫水、電解質紊亂、代謝性酸中毒、休克、DIC以及腸出血、腸穿孔、中毒性腸麻痹等。

本組31例患者中，60歲以上患者占67.7%，明顯高于60歲以下患者。這說明年齡越大引起利福平相關性腹瀉的發生率越高，這可能與老年人本身腸道內雙歧桿菌等正常菌群減少有關[5]，使用利福平后更易造成正常菌群的破壞，合并真菌感染的可能性增加。

利福平相關性腹瀉必須與不潔飲食引起的急性腸炎以及潰瘍性結腸炎相區別。這決定著患者是否需要停藥或者更換給藥方式，因此也是至關重要的問題。不潔飲食引起的急性腸炎是臨床最常見的腹瀉原因，多有明顯的誘因，常常伴有腹痛、發熱、血象升高等，治療后能迅速好轉；而停用利福平對病情無明顯影響。另外，結核分枝桿菌感染被認為是潰瘍性結腸炎的發病原因之一，因此結核患者本身容易患潰瘍性結腸炎，而該病的治療與普通腹瀉完全不同，因此有必要進行鑒別，以免貽誤患者病情。在本組31例患者中腸鏡發現有3例潰瘍性結腸炎患者，所以如果有粘液膿血便的患者宜早日行腸鏡檢查。

對于利福平所致腹瀉一旦發現應當采取積極的干預措施，如改變給藥途徑，給予利福平針劑或者利福噴丁每周2次間隙給藥，同時給予調整腸道菌群的藥物；若無效則考慮停藥。通過上述治療大多可治愈，但明顯延長了住院時間，增加了患者的經濟負擔。是否在治療開始的同時即給予補充腸道有益菌群，是否靜脈給藥優于口服給藥，都是值得探討的問題。

[1]周春蘭，嚴國傳.利福平致全身皮疹和嘔吐、腹瀉的副反應臨床分析——附45例報告[J].齊齊哈爾醫學院學報，2002，23（3）:299-300.

[2]中華人民共和國衛生部.醫院感染診斷標準（試行）[S].中華醫學雜志，2001，81（5）:314-20.

[3]韓宗信，劉翠萍，王明珍.抗生素相關性腸炎及臨床診治[J]. 胃腸病學和肝病學雜志，2008，17（11）:943-5.

[4]鄧立東，陳 鈞，蔣學華，等.利福平、異煙肼及其聯用時的臨床藥代動力學與應用[J].中國藥房，2002，13（3）:179-80.

[5]許 冬，李 敏，王建成，等.老年人腸道菌群與腸道黏膜免疫相關性分析[J].中華老年醫學雜志，2009，28（7）:577-9.