我院ICU 298例次萬古霉素血藥濃度監(jiān)測與臨床用藥分析

時(shí)友忠，安洪亮，李泰平，程 敏

上海梅山醫(yī)院藥劑科，江蘇南京 210039

萬古霉素（Vancomysin）屬于糖肽類抗生素，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。近年來，由于廣譜抗生素在臨床廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致院內(nèi)獲得性感染增多，尤其在重癥監(jiān)護(hù)中心（ICU），各種危重疾病患者較多且住院時(shí)間較長，并常伴有肝、腎功能不全，免疫功能低下，使用抗菌藥物量大、時(shí)間長，因此常發(fā)生耐甲氧西林金黃葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表葡菌（MRSE）的感染情況，對其有效的萬古霉素的使用也隨之增多。由于萬古霉素治療窗較窄，個(gè)體差異較大，不良反應(yīng)較嚴(yán)重，因此對患者進(jìn)行治療藥物監(jiān)測（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）顯得尤其重要。本文對我院5年來ICU住院患者、尤其是長期住院及反復(fù)感染者的萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

選擇2007年1月～2011年12月在我院ICU應(yīng)用萬古霉素治療并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的86例患者作為研究對象，查閱其出院病歷，收集血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)，并對其年齡、性別、腎功能指標(biāo)等及應(yīng)用萬古霉素初始劑量、使用次數(shù)及劑量調(diào)整情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 給藥方法、給藥劑量和調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)

患者常規(guī)應(yīng)用萬古霉素（商品名來可信，浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠）0.5～2 g/天，分2～3次靜脈滴注，有腎功能不全患者根據(jù)DREM計(jì)算公式調(diào)整給藥劑量或用藥時(shí)間間隔。

1.3 療效評價(jià)及用藥合理性判斷標(biāo)準(zhǔn)

療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為顯效:癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查恢復(fù)正常；有效:病情明顯好轉(zhuǎn)，上述檢查未完全恢復(fù)正常；無效:療程結(jié)束，病情無明顯進(jìn)步或加重。臨床應(yīng)用合理性評價(jià)參照劉振聲等[1]制定標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)具體情況分為合理、基本合理、不合理3種。見表1。

表1 抗菌藥物合理應(yīng)用判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.4 血藥濃度檢測方法

1.4.1 血樣采集 靜脈滴注萬古霉素（穩(wěn)可信）0.5 g，q8 h或 1.0 g，q12 h，經(jīng) 5個(gè)半衰期達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在靜脈滴注結(jié)束后立即取血2 mL測定峰濃度，下次給藥前取血2 mL測谷濃度。

1.4.2 測定方法 采用高效液相色譜法測定萬古霉素血藥濃度。Waters 1525高效液相色譜儀（包括色譜四元泵，柱控溫箱，UV2487紫外檢測器），Breeze色譜數(shù)據(jù)工作站。血樣品前處理采用蛋白沉淀法。

1.4.3 判斷標(biāo)準(zhǔn) 萬古霉素血藥濃度有效治療范圍為:峰濃度 30～40μg·mL-1；谷濃度 5～10μg·mL-1；峰濃度＞40μg·mL-1或谷濃度＞10μg·mL-1為潛在中毒范圍。

1.5 藥物利用指數(shù)（DUI）計(jì)算

參考《新編藥物學(xué)》第16版及藥品說明書確定的藥物限定日劑量（DDD），計(jì)算DUI值，計(jì)算公式DUI=用藥總量/（用藥天數(shù)×DDD）。DUI＞1 說明處方劑量大于DDD，表明用藥不合理；反之則說明處方劑量小于DDD，表明用藥基本合理。

2 結(jié) 果

2.1 病例基本情況

2.1.1 病例年齡、性別分布 本次選擇收錄資料完整的病例計(jì)86例，共298例次，其中男性66例，女性 20 例；年齡 34～89 歲，平均年齡（62.3±20.6）歲，大于60歲有71例，占82.56%。

2.1.2 原患疾病及感染情況 資料中原患疾病的分布情況:高血壓26例，糖尿病15例，腦梗死36例，腦出血23例，惡性腫瘤5例，慢性腎臟病16例，呼吸衰竭26例。其中多數(shù)病人都有1種以上原患疾病。感染情況見表2，其中肺部感染合并燒傷感染2例，外傷后感染2例。

表2 主要疾病感染情況

2.1.3 病原學(xué)檢查及藥敏試驗(yàn) 86例患者中，有78例做了病原學(xué)檢查，占90.70%。送檢標(biāo)本包括血、痰液、膿液、尿液等，培養(yǎng)結(jié)果顯示耐甲氧西林金黃色葡萄球菌47株，肺炎鏈球菌22株，耐甲氧西林表皮葡萄球菌6株，糞腸球菌3株，銅綠假單胞菌2株。

2.2 聯(lián)合用藥情況及首次血藥濃度監(jiān)測結(jié)果

86例患者中，有84例在使用該藥物前已用過抗菌藥物。單獨(dú)應(yīng)用萬古霉素者11例（12.79%），聯(lián)用1種抗菌藥物者58例（67.44%），聯(lián)用2種抗菌藥物者17例（19.77%）。無聯(lián)合3種及以上抗菌藥物者。用藥方式均為靜脈滴注。日劑量最小0.5 g，最大 2g，平均（1.2±0.5）g；用藥時(shí)間最短 2 d，最長 23 d，平均（12.2±5.8）d。萬古霉素利用情況見表 3。

表3 萬古霉素藥物利用情況

86例患者共進(jìn)行298例次血藥濃度監(jiān)測。首次血藥濃度監(jiān)測結(jié)果見表4，其中有8例未做峰濃度監(jiān)測。

表4 萬古霉素首次血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分布

2.3 劑量調(diào)整情況

治療方案為萬古霉素0.5 g，q8 h，靜脈滴注。對未達(dá)到血藥谷濃度的患者調(diào)整為1.0 g，q12 h；對高于血藥峰濃度的患者調(diào)整為 0.5 g，q12 h。應(yīng)用DREM計(jì)算式結(jié)合患者臨床癥狀調(diào)整劑量，經(jīng)過調(diào)整基本達(dá)到有效治療濃度范圍。結(jié)果見表5。

表5 86例患者萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果（298例次）

2.4 臨床療效及合理用藥情況

根據(jù)病程記錄進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，治療用藥有效率81.40%（顯效12例，有效58例），無效率18.60%（無效26例）。其中，有8例患者由于基礎(chǔ)疾病多，住院時(shí)間超過3個(gè)月，有反復(fù)感染情況發(fā)生。按照標(biāo)準(zhǔn)，用藥合理 38例（44.19%），基本合理 30例（34.88%），不合理 18例（20.93%）。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

86例患者中，共監(jiān)測到6例不良反應(yīng)，其中4例與萬古霉素有較明顯的因果關(guān)系，表現(xiàn)為輕度的皮疹、面部潮紅、胸悶等，在治療過程中采用了減慢滴速和抗過敏對癥治療等措施使之好轉(zhuǎn)，并未對治療產(chǎn)生影響。還有2例患者表現(xiàn)為腎功能衰竭，屬嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可能與萬古霉素有關(guān)，也可能是因?yàn)榛A(chǔ)疾病較多、用藥較多而疊加導(dǎo)致，經(jīng)過停藥和對癥治療后好轉(zhuǎn)，但是延長了患者的住院時(shí)間。

3 討 論

萬古霉素是一種殺菌劑，抑制細(xì)胞壁的合成，改變細(xì)胞膜的通透性和阻礙細(xì)菌RNA的合成，使其細(xì)菌不易產(chǎn)生耐藥。萬古霉素主要經(jīng)腎臟代謝，資料顯示，老年人萬古霉素總清除率的平均值為年輕人的69.89%，消除半衰期的均值是年輕人的2.04倍[2]。從表2看出，我院治療病人多屬于老年病人，存在多種慢性基礎(chǔ)疾病、肝腎功能低下等，若對老年患者按常規(guī)方案給藥，則可能引起藥物在體內(nèi)的蓄積，繼而引發(fā)不良反應(yīng)，所以在臨床治療過程中，避免不良反應(yīng)的發(fā)生非常重要。

從表3可見，患者的原患疾病分布較廣，多屬病情危重、反復(fù)感染病種，并患有慢性基礎(chǔ)疾病，免疫功能低下，常需多種藥物聯(lián)合使用，包括氨基糖苷類、免疫抑制劑、呋塞米注射劑等藥物，而這些藥物可增加耳毒性及存在腎毒性的潛在可能性[3]。

WHO推薦的萬古霉素限定日劑量（DDD）為2g，從表4可知，我院實(shí)際值1.32 g，小于推薦值。DUI小于1，表明我院萬古霉素用藥基本合理。在298例次監(jiān)測中存在不合理用藥現(xiàn)象的病例占20.93%，究其原因主要有:①對于萬古霉素的選用沒有明確的指征。如腦梗死、惡性腫瘤等年高、長期臥床的患者，為預(yù)防肺部感染頻繁使用多種抗菌藥物，甚至以糖肽類作為首選藥物，顯然是不合理的；②聯(lián)合用藥比例占到87.21%。如合用替硝唑、氟康唑的比例較高，可合用但不能長期合用；③治療時(shí)間過長。萬古霉素使用療程超過21 d也是腎毒性發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[4]。

萬古霉素是一類時(shí)間依賴型藥物。它的殺菌效應(yīng)與血藥濃度高于最低抑菌濃度的持續(xù)時(shí)間和抗生素后效應(yīng)有關(guān)，而增大藥量沒有多大作用，反而會加重其毒副作用。我院根據(jù)萬古霉素的血藥濃度值，采用DREM公式計(jì)算調(diào)整劑量。通過表5可以看出，我院采用傳統(tǒng)給藥劑量后首次監(jiān)測在有效濃度范圍的有39例，占45.35%；從表6可以看出，在47例患者血濃度不達(dá)標(biāo)時(shí)，按照此方法進(jìn)行調(diào)整，調(diào)整效果明顯。典型病例:有一例腦出血患者，年齡78歲，住院時(shí)間長達(dá)10個(gè)月，由于長期住院、長期藥物治療，肝腎功能減退，檢查肌酐清除率Ccr（mL·min-1）在18～35之間，體重由原來65 kg降到50 kg，后出現(xiàn)肺部感染，痰培養(yǎng)結(jié)果為MRSA，藥敏實(shí)驗(yàn)顯示只對萬古霉素敏感，最初治療予0.5 g，q12 h，靜脈滴注，監(jiān)測其 48 h 后谷濃度達(dá) 20.8 μg·mL-1，峰濃度 64.3 μg·mL-1。根據(jù)其體重和 Ccr調(diào)整至 0.5 g，q48 h，靜脈滴注，監(jiān)測谷濃度達(dá) 13.2 μg·mL-1，后又調(diào)整至0.5 g，q72 h，靜脈滴注，監(jiān)測谷濃度為7.8 μg·mL-1。經(jīng)多次調(diào)整治療后，患者感染得到控制，避免了藥物蓄積引發(fā)腎功能的進(jìn)一步損害。

[1]李六億，劉玉村.醫(yī)院感染管理學(xué)[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2010:170-5.

[2]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)[M].16版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:93.

[3]劉小麗，黃 勛.美國感染病學(xué)會、美國藥師學(xué)會、感染病藥師學(xué)會共同推薦的萬古霉素治療指南[J].中國感染控制雜志，2009，9（8）:373-4.

[4]盧 巖，孫 健，張 靜，等.340例萬古霉素血藥濃度監(jiān)測及臨床用藥合理性分析 [J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007，27（5）:650.