胸腔鏡與開胸肺葉切除術(shù)治療非小細胞肺癌近期療效的系統(tǒng)評價

張雪飛 史小男 韓彪

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤，死亡率高[1]。我國肺癌的新發(fā)病例也在增加[2]，其中非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）約占全部肺癌的80%，是肺癌最常見的類型，傳統(tǒng)肺癌的外科治療方式為開胸手術(shù)（thoracotomy lobectomy, TL）。隨著電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracoscopic surgery, VATS）的引進，因其具有創(chuàng)傷小、術(shù)后疼痛輕、肺功能損傷輕、恢復(fù)快，且能用于不能耐受TL的患者而迅速得到廣泛應(yīng)用[3]，但與傳統(tǒng)TL相比，是否具有相同的治療效果或能改善術(shù)后生活質(zhì)量或增加手術(shù)并發(fā)癥沒有明確的依據(jù)。因此，本文采用系統(tǒng)評價的方法進行分析，以期為臨床實踐提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性NSCLC患者，CT示無肺門和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；②之前未接受手術(shù)治療；③種族、國籍、年齡、性別不限；④無明顯手術(shù)禁忌癥，肝腎功、血液學(xué)、心電圖無明顯異常。伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾患及感染者、同時患第二個惡性腫瘤者均被排除。

1.1.2 研究類型 隨機對照研究（randomized controlled trial,RCT），無論是否采用盲法和分配隱藏。

1.1.3 干預(yù)措施 VATS（觀察組）vs TL（對照組）。

1.1.4 結(jié)局測量指標(biāo) 手術(shù)時間、胸腔引流量、并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)中出血量、術(shù)中淋巴結(jié)清掃個數(shù)、引流管放置時間、術(shù)后住院時間。

1.2 文獻檢索 計算機檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM，1978年-2012年3月）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP，1989年-2012年3月）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI，1994年-2012年3月）、中華醫(yī)學(xué)會數(shù)字化期刊（1998年-2009年）、萬方數(shù)據(jù)庫（1980年-2012年3月）、Cochrane library、Pubmed（1966年-2012年3月）、Embase（1974年-2012年3月及相關(guān)臨床試驗網(wǎng)站；并運用Google、Medical Martix等搜索引擎查找相關(guān)參考文獻及灰色文獻。主要檢索詞：“Video-assisted thoracoscopic surgery”、“VATS”、“thoracotomy”、“l(fā)obectomy”、“l(fā)ung cancer”、“胸腔鏡手術(shù)”、“開胸手術(shù)”、“肺癌”。

1.3 文獻篩選和資料提取 兩名研究人員獨立地對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗進行資料提取，填寫資料提取表格，并交叉核對提取的資料，如遇意見不一致雙方討論解決或由第三者判斷，缺乏的資料通過與臨床試驗人的負責(zé)人聯(lián)系予以補充。提取的信息包括：作者、出版年、樣本量、研究對象、研究設(shè)計、手術(shù)時間、胸腔引流量、并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)中出血量、術(shù)中淋巴結(jié)清掃個數(shù)、引流管放置時間、術(shù)后住院時間。

1.4 質(zhì)量評價 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊4.2.2版中關(guān)于隨機對照試驗的4條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進行：①隨機方法是否正確；②隨機分配隱藏方案是否正確；③是否采用盲法，對哪些人采用盲法；④有無失訪或退出。依據(jù)以上評價指標(biāo)，將研究質(zhì)量從高到低分為A、B、C三級，其中A級為低度偏倚，B級為中度偏倚，C級為高度偏倚。

1.5 統(tǒng)計分析 采用國際Cochrane協(xié)作組提供的RevMan 5.0軟件進行meta分析，計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean difference, SMD）；計數(shù)資料采用風(fēng)險比（risk ratio, RR）為療效分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（conf i dence interval, CI）表示，并繪制森林圖。納入研究同質(zhì)性（I2＜50%, P＞0.1）好則采用固定效應(yīng)模型分析，反之則采用隨機效應(yīng)模型分析。若異質(zhì)性過大則采用描述性分析。必要時采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。對于無法合并的指標(biāo)采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 最初檢索到文獻2,670篇，通過閱讀題名和摘要排除2,655篇非RCT臨床研究和動物實驗，初步納入研究15篇，閱讀全文排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究10篇，最終納入RCT 5篇[4-8]（檢索流程見圖1）。5項研究共收集病例537例，VATS組265例，TL組272例，各研究均比較了患者年齡、性別、體能狀態(tài)等基線情況，結(jié)果顯示試驗組和對照組間基線可比性較好（P＞0.05）。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 文獻質(zhì)量評價按Cochrane系統(tǒng)評價手冊4.2.2版中有關(guān)RCT的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進行，納入的5項研究[4-8]均提到隨機分組，2項研究[4,5]隨機方法充分，2項研究[5,7]分配隱藏充分，1項研究[5]報道了盲法，2項研究[5,6]提及退出，評價結(jié)果見表2。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 手術(shù)時間 5項研究[4-8]均報道了手術(shù)時間，納入研究間無異質(zhì)性（I2=41%, P=0.15）meta分析結(jié)果（圖2）顯示，VATS與TL相比，治療NSCLC在手術(shù)時間方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=0.27, 95%CI: 0.10-0.44），VATS組的手術(shù)時間長于TL組。

2.3.2 術(shù)中出血量 3項研究[4,5,8]報道了術(shù)中出血量，由于納入研究間存在相當(dāng)大的異質(zhì)性（I2=98%, P＜0.000,01）不適合進行meta分析，故進行描述性分析。其中張軼等[4]的研究中VATS組術(shù)中出血量為（228±180）mL，TL組為（246±245）mL，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。龍浩等[5]的研究中，VATS組術(shù)中出血量為（97.3±71.6）mL，TL組為（121.4±105.5）mL，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。劉宗亮[8]研究報道VATS組術(shù)中出血量為（172±12）mL，TL組為（283±53）mL，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3.3 術(shù)中淋巴結(jié)清掃個數(shù) 3項研究[4-6]報道了淋巴結(jié)清掃個數(shù)，納入研究間無異質(zhì)性（I2=0, P=0.84）。meta分析結(jié)果（圖3）顯示，VATS組與TL組相比，治療NSCLC在術(shù)中淋巴結(jié)清掃個數(shù)（SMD=-0.01, 95%CI: -0.22-0.19）方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.4 胸腔引流量 2項研究[4,5]報道了胸腔引流量，納入研究間無異質(zhì)性（I2=0, P=0.59），meta分析結(jié)果（圖4）顯示，VATS組與TL組相比，治療NSCLC在術(shù)后胸腔引流量（SMD=-0.23, 95%CI: -0.45--0.01）方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，VATS組術(shù)后胸腔引流液量少于TL組。

2.3.5 引流管放置時間 4項研究[4-6,8]報道了引流管放置時間，由于納入研究間存在異質(zhì)性（I2=95%, P＜0.000,01），不適合進行meta分析，故進行描述性分析。其中張軼等[4]研究中VATS組術(shù)后引流管放置時間為（3.4±1.8）d，LT組為（3.2±2.5）d，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。龍浩等[5]研究中VATS組術(shù)后引流管放置時間為（3.6±2.9）d，LT組為（3.0±1.5）d，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Kirby等[6]研究中VATS組術(shù)后引流管放置時間為（4.6±3.3）d，LT組為（6.5±4.8）d，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。劉宗亮[8]研究報道VATS組術(shù)后引流管放置時間為（2.3±1.6）d，LT組為（4.7±1.2）d，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3.6 術(shù)后住院時間 4項研究[4,6-8]報道了術(shù)后住院時間，但由于劉宗亮[8]研究報道不充分，文獻質(zhì)量偏低而排除，其它3篇文獻符合meta分析數(shù)據(jù)合并標(biāo)準(zhǔn)（I2=28%,P=0.25），采用固定效應(yīng)模型進行分析。meta分析結(jié)果（圖5）顯示，VATS組與TL組相比，治療NSCLC在術(shù)后住院時間（SMD=-0.25, 95%CI: -0.46--0.05）方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，VATS組術(shù)后住院時間縮短。

2.3.7 術(shù)后并發(fā)癥 3篇研究[4-6]報道了術(shù)后并發(fā)癥，納入研究間無異質(zhì)性（I2=0, P=0.84），meta分析結(jié)果（圖6）顯示，VATS組與TL組相比，治療NSCLC在術(shù)后并發(fā)癥（SMD=0.51, 95%CI: 0.32-0.80）方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義，VATS組手術(shù)并發(fā)癥少于TL組。

2.3.8 發(fā)表偏倚 對納入文獻進行漏斗圖分析。漏斗圖對稱性較好，提示發(fā)表偏倚的可能性較小（圖7）。

圖 1 納入研究流程圖Fig 1 Selection of trials

圖 2 兩組手術(shù)時間的比較Fig 2 The comparison of the operating time

圖 3 兩組術(shù)中淋巴結(jié)清掃的個數(shù)Fig 3 The comparison of harvested lymph nodes

圖 4 兩組胸腔引流量的比較Fig 4 The comparison of chest tube drainage flow

圖 5 兩組術(shù)后住院時間的比較Fig 5 The comparison of postoperative hospital stay

圖 6 兩組術(shù)后并發(fā)癥的比較Fig 6 The comparison of postoperative complications

圖 7 5篇文獻的漏斗圖分析Fig 7 Funnel plot analysis of 5 literatures

表 1 各項納入研究的基本特征Tab 1 Assessment characteristics of included studies

表 2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價Tab 2 Assessment methodologic quality of included studies

3 討論

手術(shù)是NSCLC的主要治療方法，術(shù)后預(yù)后較好，主要對象為病變局限、無明顯胸內(nèi)器官侵犯及遠道轉(zhuǎn)移的I期、II期患者，包括部分III期估計可以全部切除的患者。NSCLC存在微轉(zhuǎn)移灶，為手術(shù)治療成敗的關(guān)鍵。及早發(fā)現(xiàn)肺癌進行手術(shù)切除和淋巴結(jié)清掃可使患者生命延長，5年生存率可達50%[9]。自1993年Kirby等[10]首次報道了應(yīng)用VATS進行肺葉切除術(shù)以來，因其具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、痛苦小及傷口美觀等優(yōu)點受到患者和胸外科醫(yī)生的歡迎，已廣泛應(yīng)用于各種胸部疾病的治療[11]。但與傳統(tǒng)TL相比，胸腔鏡輔助肺葉切除術(shù)的近期療效尚不明確，本文收集了5項RCT并對兩者手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)中淋巴結(jié)清掃個數(shù)、術(shù)后胸腔引流量、引流管放置時間、術(shù)后住院時間及并發(fā)癥發(fā)生率進行了meta分析，旨在對VATS治療NSCLC的近期療效做出系統(tǒng)評價。

本系統(tǒng)評價對納入研究進行meta分析顯示，VATS組和TL組相比進行肺葉切除術(shù)的淋巴結(jié)清掃個數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異，但手術(shù)時間延長，出血量減少，并發(fā)癥發(fā)生率減低，手術(shù)時間的延長主要與當(dāng)前腔鏡手術(shù)器械的限制和手術(shù)者操作的熟練程度有關(guān)，隨著腔鏡手術(shù)的大量開展，術(shù)者熟練程度的提高，腔鏡手術(shù)的速度會逐步提高。充分的淋巴結(jié)清掃是保證肺癌手術(shù)達到根治效果的關(guān)鍵，也是腫瘤學(xué)安全性的重要內(nèi)容[12]，本研究顯示胸腔鏡手術(shù)與開胸手術(shù)清掃的淋巴結(jié)數(shù)目相當(dāng)，可得到同樣的根治效果。出血量的多少也影響肺癌患者的預(yù)后，出血量增多會增加輸血的概率，而輸血會影響患者的免疫功能，從而造成肺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[13]。根據(jù)劉宗亮[8]研究報道，VATS組術(shù)中出血量為（172±12）mL，LT組術(shù)中出血量為（283±53）mL，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

Meta分析顯示VATS組與TL組相比，具有胸腔引流液量減少、引流管放置時間縮短、術(shù)后住院時間縮短、并發(fā)癥發(fā)生率降低（肺癌切除術(shù)后主要的并發(fā)癥包括感染、肺不張、漏氣、心律失常、肺栓塞等），同時胸腔鏡手術(shù)具有切口小、肺功能損害輕、引流液量少的優(yōu)點，雖目前各方面的原因?qū)е率中g(shù)時間延長，但感染等并發(fā)癥仍較少。有文獻[14]報道TL組的并發(fā)癥發(fā)生率高達27.9%，遠高于VATS組的17.2%，因此VATS手術(shù)能減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，同時有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快的優(yōu)點。Whitson等[15]也報道了VATS會縮短患者的住院時間，提示VATS手術(shù)的患者住院時間比TL手術(shù)短，從而大大提高了患者的生活質(zhì)量。胸腔積液是細菌等感染物的良好培養(yǎng)基，患者胸腔引流液量的減少，減少了術(shù)后感染的發(fā)生，也有利于胸腔引流管的提前拔出，減少胸管對胸壁的刺激，也減少了醫(yī)源性感染的發(fā)生。患者引流管放置時間的測定取決于引流液量的多少和醫(yī)生的判斷，容易受主觀因素的影響，因此，胸腔引流管放置時間的判斷缺乏客觀性。張軼等[4]、龍浩等[5]及Craig等[7]檢測肺癌術(shù)后機體釋放的炎癥介質(zhì)包括C反應(yīng)蛋白、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）α等，發(fā)現(xiàn)術(shù)后兩組患者IL-6、IL-8和IL-10的血漿濃度均有不同程度的升高，但VATS術(shù)后急性炎癥反應(yīng)明顯輕，免疫抑制弱，減少了術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的機會，從而提高患者的生存率。總之，肺癌患者的預(yù)后盡管與組織類型、分化程度和病理分期等密切相關(guān)，但是手術(shù)方式也在其中發(fā)揮著一定作用。

本研究存在一定的局限性：①納入文獻只有1篇對盲法進行描述、2篇對分配隱藏進行描述，隨機方法也不完全清楚，因此，存在選擇性偏倚、實施偏倚、測量性偏倚的可能性；②納入研究的病例數(shù)有限，而且部分評價指標(biāo)存在異質(zhì)性，造成結(jié)果的客觀性受到一定影響，這有待于今后更多設(shè)計良好的多中心前瞻性隨機對照研究報道，以作出更有說服力的評價；③未考慮患者種族、國籍、年齡、性別等因素對結(jié)果的影響，可能導(dǎo)致研究對象基線不平衡，從而可能對結(jié)果產(chǎn)生影響，但各研究采用了隨機方法進行了分組，從而使這些因素基本均衡，排除了這些因素造成的偏倚。

綜上所述，手術(shù)治療NSCLC時VATS與TL相比，術(shù)中出血量減少、胸腔引流液量減少、引流管放置時間縮短、術(shù)后住院時間縮短、并發(fā)癥發(fā)生率降低、淋巴結(jié)清掃個數(shù)相當(dāng)、手術(shù)時間稍長，因此VATS治療NSCLC的近期療效優(yōu)于TL。