氟伐他汀對慢性心力衰竭患者循環血中細胞因子和心功能的干預作用

張俊嶺 李全恩

1 河北省衡水市哈勵遜國際和平醫院 053000 2 衡水市衛生學校

慢性心力衰竭（chronic heart failure CHF）是一種臨床綜合征，是各種心臟疾患的終末階段，其預后較差，5年病死率高達50.0%以上［1］。CHF的病理生理機制極其復雜，大量研究表明細胞因子的異常在心衰的發病機制中起著主要的作用［2］。業已證明細胞因子網絡成員腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）與左心室功能密切相關［3］，血清高敏C反應蛋白（hypersensitive C reactive protein，hs－CRP）水平的變化對于慢性心衰的病情程度、發展及預后有一定的預測作用［4］。本文旨在探討氟伐他汀對CHF患者TNF－α、hs－CRP的影響及心功能的干預作用。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本研究入選患者共114例，均為2007年3月－2008年3月于我院心內科住院的CHF患者，按紐約心臟病學會（NY H A）的心功能分級標準，本組病例均為 Ⅱ～Ⅳ 級，左室射血分數（LVEF）＜50%。按入院順序隨機分為干預組（常規治療＋氟伐他汀）和對照組（常規治療）。所有病例均除外惡性腫瘤、糖尿病、高脂血癥、慢性阻塞性肺病、妊娠、風濕性心臟病、嚴重感染、肝腎功能異常等疾病。試驗結束后有3例患者失訪，4例死亡（1例死于肺癌、3例因心衰加重死亡），2例因轉氨酶升高而停藥 ，3例未按要求服藥被剔除，最后共完成治療102例。其中男59例，女43例，平均年齡（52.3＋23.6）歲。基礎疾病：擴張型心肌病24例、高血壓性心臟病28例、肥厚型心肌病4例、圍生期心肌病3例、心臟瓣膜病7例、缺血性心臟病36例。其中干預組50例、對照組52例。兩組患者性別、年齡、基礎疾病、心功能分級等無顯著性差異。

1.2 方法

1.2.1 化驗檢查。患者入院后次日晨空腹化驗心肌酶、血脂、血糖、電解質、肝腎功能、TNF－α、hs－CRP。TNF－α測定采用ELASA法，參考值為0～200ng／L（晨間空腹采靜脈血4ml，分離血清，置于－20℃冰箱保存）。hs－CRP測定用膠乳增強免疫比濁法，試劑盒由北京萬泰德瑞診斷技術有限公司提供，參考值為0～3mg／L。均由專人嚴格按說明書操作。治療1個月、3個月、6個月后復查上述指標。

1.2.2 心功能檢查。兩組患者用藥前及用藥后1個月、3個月、6個月分別查彩色多普勒心臟超聲（美國HDI－αTL3000彩色多普勒），要求2名超聲科醫師共同測值，測定左室射血分數（LVEF）。

1.2.3 服藥方法。所有患者入院后均給予慢性心衰常規治療（如利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI、擴血管藥），干預組在常規治療基礎上加用氟伐他汀（商品名：來適可，諾華公司生產）40mg／d，每晚8時服，療程6個月。

1.2.4 統計學處理。應用SPSS11.5統計軟件包進行統計學分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗。計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1 不同心功能狀態時 TNF－α、hs－CRP水平變化

見表1。隨著心功能損害程度加重，血漿TNF－α、hs－CRP水平升高更明顯，心功能Ⅳ級與Ⅱ級患者間有顯著性差異（P＜0.01），但Ⅱ級與Ⅲ級間無顯著性差異（P＞0.05）。

表1 不同心功能狀態時TNF－α、hs－CRP水平的比較（±s）

表1 不同心功能狀態時TNF－α、hs－CRP水平的比較（±s）

注：與心功能Ⅱ級比較：＊P＜0.01，＃P＞0.05。

心功能 NYHA分級 n TNF－α（ng／L） hs－CRP（mg／L）Ⅱ級 16 160.0±35.0 3.98±1.06Ⅲ級 52 169.20±54.15＃ 4.22±0.51＃Ⅳ級 34 202.36±50.0＊ 5.90±1.0＊

2.2 兩組患者治療前、后主要指標比較 見表2。兩組患者治療后TNF－α、hs－CRP水平較前均下降，兩組比較有顯著性差異（P＜0.01）。兩組患者治療后血脂水平均有不同程度的降低，干預組較對照組下降明顯（P＜0.01）。LVEF在治療后明顯升高，并在觀察期間呈穩定增加趨勢，干預組比對照組升高更明顯（P＜0.01）。±s）

表2 兩組患者治療前、后主要指標比較（

2.3 不良反應 兩組患者中有2例出現谷丙轉氨酶升高，停藥后自行恢復，未出現明顯肌痛及其他不良反應。

3 討論

近十年來人們逐步認識到心肌重塑引起心肌結構和功能的改變是CHF發生發展的機制，而神經激素－細胞因子的激活對心肌重塑起重要的觸法作用，心肌損傷的加重又進一步激活神經激素－細胞因子，形成惡性循環［5］。因此，當代治療心力衰竭的關鍵是阻斷神經內分泌系統，對細胞因子進行干預，阻斷心肌重塑，從而延緩心衰的進展，改善遠期預后。

TNF－α是由激活的巨噬細胞或單核細胞等產生的一種具有多種生物學效應的炎性細胞因子。心肌是TNF－α的靶組織，高水平的TNF－α對心肌有毒性作用，使心肌細胞收縮力下降、心肌肥大及心肌細胞纖維化，最終導致心功能不全。有研究發現心衰患者循環血中TNF－α水平隨著心功能損害程度加重而升高更明顯［2，6］。本研究顯示心功能Ⅳ級患者TNF－α水平明顯高于Ⅲ級和Ⅱ級患者，與文獻報道一致。本研究觀察到干預組能顯著降低心衰患者血漿中TNF－α水平，同時改善心功能，提示TNF－α在心衰的病理機制中起重要作用。

C反應蛋白是炎癥的一種敏感性非特異性急性反應標志物。C反應蛋白可導致內皮細胞一氧化氮合成酶蛋白質表達下降，一氧化氮分泌減少，而且能促進內皮細胞凋亡，抑制血管生成，從而引起心臟組織結構的改變。有研究發現CRP濃度的變化可以作為慢性心力衰竭病情程度、發展、預后的一個指標［1］。hs－CRP較CRP更穩定，具有高敏感性和精確性，能較好的反應CRP的輕微改變，很少受其他因素影響，因此，hs－CRP的預測價值明顯高于CRP。

近年研究表明，他汀類藥物具有一系列獨立于降脂作用以外的作用，如改善內皮功能、防止心肌肥大、抗炎及抗氧化應激、抑制腎素－血管緊張素系統［7］等作用。提示他汀類藥物可能有益于心衰的治療。氟伐他汀是第一個人工合成的含氟苯環和氮雜環、以活性形式存在的第二代羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，具有水溶性大、脂溶性低、口服吸收迅速完全等特點。本研究資料表明，CHF在常規治療基礎上加用氟伐他汀治療可以降低血清TNF－α、hs－CRP的水平，適度降低膽固醇水平，改善CHF患者的心功能。

當然，筆者的研究還存在不足之處，比如觀察例數偏少，觀察時間短，有些炎性細胞因子不能檢測，膽固醇過低會否帶來其他副作用等，但現有的臨床觀察結果提示，氟伐他汀在CHF的治療中可能有益，進一步的結論尚需大規模前瞻性臨床隨機對照研究提供更多的證據。

［1］ 尹芝蘭，趙水平.充血性心力衰竭患者血清C反應蛋白的變化及辛伐他汀的干預作用〔J〕.中國醫師雜志，2003，5（9）：1225.

［2］ Francis GS.Neurohumoral activation and progression of heart failure：hypothetical and clinical consideration〔J〕.J Cardiorasc Pharmacol，1998，32（Suppl1）：16－21.

［3］ Blum A，Miller H.The role of cytokine in heart failure〔J〕.Am Heart J，1998，135：181－186.

［4］ Jianhui Zhu，Quyyumi AA，Norman JE，et al.Effects of total pathogen burden on coronary artery disease risk and C－reactive protein levels〔J〕.Am J Cardiol，2000，85：140－146.

［5］ 高潤霖，吳宇，胡大一.心血管病治療指南和建議〔M〕.北京：人民軍醫出版社，2004：141－142.

［6］ 尹芝蘭，趙水平，周宏年.充血性心力衰竭患者的血清細胞因子的變化及辛伐他汀的干預作用〔J〕.中國現代醫學雜志，2003，13（6）：47－51.

［7］ 齊洪濤，劉志華.他汀類藥物治療慢性心力衰竭的進展〔J〕.心血管病學進展，2006，27（2）：156－159.