培美曲塞在晚期非小細胞肺癌二線及以上治療中的療效分析

李峻嶺 王靜 郝學志 張湘茹 石遠凱

目前肺癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占80%以上，并且50%以上的患者在確診時已是晚期。目前已有證據[1,2]證實晚期NSCLC一線含鉑方案化療比最佳支持治療能改善生存。但所有患者一線治療后最終會出現進展，需要接受進一步的解救治療。NCCN指南中推薦的二線治療藥物有多西他賽、培美曲塞、厄洛替尼、吉非替尼[3-5]。對于二線治療之后的選擇，有證據支持的僅有厄洛替尼[5]。在實際臨床工作中二線治療之后許多患者仍可選擇化療。培美曲塞是一種新型多靶點抗葉酸化療藥物，對包括NSCLC在內的多種腫瘤具有活性，主要作用機制為阻斷DNA復制以及細胞分裂所需要的胸苷酸合成酶（thyidylate synthethase, TS）、甘氨酰胺核苷酸甲酰基轉移酶（glycinamide ribonucleotide formyl transfer-ase, GARFT）和二氫葉酸還原酶（ihydrofolate reductased,DHFR），使細胞分裂停止于S期，從而抑制腫瘤細胞的生長。由于培美曲塞具有良好的耐受性，二線治療已證實療效較好，因此亦被用于二線治療之后的選擇。本研究回顧性分析了中國醫學科學院腫瘤醫院肺癌中心2005年2月-2009年9月使用培美曲塞單藥治療，且既往接受過1個及以上方案治療的晚期NSCLC患者資料，旨在了解其療效及安全性。

1 材料和方法

1.1 病例選擇 2005年2月-2009年9月在中國醫學科學院腫瘤醫院肺癌中心治療，經組織學或細胞學證實并有可測量病灶的IV期NSCLC；患者必須接受過1個及以上方案的治療，包括化療及靶向治療。

1.2 治療情況 培美曲塞500 mg/m2，靜脈輸注，每21天重復。治療前1周開始補充葉酸400 μg/d或含葉酸400 μg的復合維生素片劑，持續服用至末次培美曲塞治療后的3周。首次培美曲塞治療前1周給予維生素B12肌肉注射1,000 μg，之后每9周注射1次至治療結束。培美曲塞治療前1天、當天及治療后第1天給予地塞米松口服4 mg bid。

1.3 療效評價及數據分析 每2周期化療后進行1次CT復查，參照RECIST標準進行療效評價。無進展生存期（progression free survival, PFS）定義為自首次培美曲塞治療開始至疾病進展時間，未出現進展者記錄為末次隨訪時間或死亡時間。總生存期（overall survival, OS）定義為自首次培美曲塞治療開始至死亡時間或末次隨訪時間。隨訪截止時間為2011年12月19日。毒副反應按NCICTC 3.0標準進行評價。采用統計軟件SPSS 17.0進行數據處理。

2 結果

2.1 基線特征 見表1。符合條件的患者共37例，中位年齡52歲（30歲-73歲），男性18例，女性19例，非吸煙者21例（56.8%）。ECOG評分為0分-2分。腺癌29例，鱗癌5例，大細胞癌2例，1例NSCLC患者病理類型未明確。培美曲塞為二線治療者有13例，為三線治療者4例，四線13例，其它的7例均為四線以上治療。一線方案為含鉑方案者有34例（92%），1例患者行吉非替尼（商品名：易瑞沙）治療。一線化療的療效：有記錄的35例患者中，部分緩解（partial response, PR）12例（34.3%），穩定（stable disease, SD）17例（48.6%），進展（progressive disease, PD）6例（17.1%）。自確診至開始接受培美曲塞治療的中位時間為17.84個月。

2.2 培美曲塞療效 見表2。培美曲塞化療的中位周期數為3個（1個-8個），16例（43.2%）患者接受了≥4個周期化療。32例可評價病例，疾病控制率為54.1%，其中1例（2.7%）完全緩解（complete response, CR），雙肺轉移瘤消失，2例（5.4%）PR，17例（45.9%）SD，12例（32.4%）PD。中位 PFS為8.05個月，中位OS為19.29個月。在二線治療的13例患者中，7例患者培美曲塞治療后接受了人表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFRTKI）治療（吉非替尼或厄洛替尼），中位化療周期數為4個（1個-7個），中位PFS為11.63個月，中位OS為26.35個月，12例可評價療效，疾病控制率為76.9%，其中PR 1例，SD 9例。三線及以上治療的24例患者中，10例患者在培美曲塞治療前接受了EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）的治療，中位化療周期數為2個（1個-8個），中位PFS為3.22個月，中位OS為17.71個月，疾病控制率為41.7%，其中1例CR，1例PR，8例SD。

2.3 毒副反應 見表3。培美曲塞單藥治療的耐受性較好，本研究中3度及以上的不良反應主要為白細胞減少2例，中性粒細胞減少2例，血紅蛋白減低1例，血小板減少1例。皮疹及胃腸道反應均在2度以下。發生3度不良反應的患者均為四線及以上治療者。

3 討論

影像學技術的發展能較早地發現轉移性肺癌，例如無癥狀的顱內轉移、骨轉移及腎上腺轉移等。這些患者在確診時一般情況較好，可以接受多程治療包括化療及靶向治療。培美曲塞是晚期NSCLC的標準二線治療，也是非鱗癌標準的一線治療，但在二線以上的患者中也經常使用。本項研究分析了培美曲塞用于二線及以上治療的療效及安全性。疾病控制率為54.1%，中位PFS為8.05個月，中位OS為19.29個月。與既往培美曲塞用于二線治療的研究[4]相比，PFS相當而OS延長。單獨分析二線治療的患者，中位PFS及OS均延長。考慮造成這一結果的原因與本研究中非鱗癌NSCLC患者占大多數有關（86.5%），而這部分人群是培美曲塞治療的優勢人群[6]。此外該研究中的大多數患者在培美曲塞治療后繼續接受了后續治療，54%的患者接受了EGFR-TKI治療，并且本研究的入組例數偏少，可能造成二線治療人群的PFS明顯延長。進一步對比二線治療及三線及以上治療的人群，三線以上治療人群中PFS為3.22個月，中位OS亦達到17.71個月，并不劣于二線治療的療效，與既往研究的結果相當[7,8]。在BR.21研究[5]中厄洛替尼用作三線及以上治療的患者占49.4%，厄洛替尼組中位OS為6.7個月，因此，本研究結果提示培美曲塞二線及以上治療NSCLC的療效不劣于厄洛替尼。

表1 37例晚期非小細胞肺癌患者的基線特征Tab 1 Basic characteristics of thirty-seven patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)

表2 培美曲塞療效Tab 2 Response to pemetrexed

表3 培美曲塞治療的毒性反應Tab 3 Toxicity profiles of pemetrexed treatment

安全性方面培美曲塞單藥治療的耐受性較好，本研究中無3度非血液學毒性的發生，3度以上血液學毒性亦很低（5.4%），并且均發生在四線以上治療的患者中，考慮與患者多程治療后自身骨髓功能下降有關。

本項研究顯示，晚期NSCLC患者二線及以后治療選擇培美曲塞可獲益，并且耐受性較好。但目前的研究均為小樣本回顧性分析，尚需進一步培美曲塞用于NSCLC三線及以上治療的前瞻性研究來證實。