晚期非小細(xì)胞肺癌三線治療療效及生存分析

邵嵐 宋正波 胡林 謝發(fā)君 婁廣媛 洪衛(wèi) 古翠萍 洪丹 林寶釵 張沂平

肺癌是目前最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率居惡性腫瘤之首[1]。肺癌中大約80%是非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）[2]。NSCLC預(yù)后較差，據(jù)美國(guó)2009年統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示5年生存率僅為16%左右，且超過(guò)40%-50%的NSCLC患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期[3]。化療給NSCLC患者帶來(lái)了一定的生存獲益，但因?yàn)榛熕幬锏亩拘院鸵啄退幮裕颊咄鶗?huì)因毒副反應(yīng)不能耐受而需要換藥或疾病進(jìn)展而需接受多線化療。培美曲塞等新的低毒化療藥物的出現(xiàn)增加了晚期NSCLC患者接受進(jìn)一步治療的機(jī)會(huì)。研究[4]顯示40%-60%的患者可以接受二線治療，20%-30%的患者會(huì)接受三線治療。已有多項(xiàng)研究[5-7]顯示二線化療會(huì)給患者帶來(lái)生存獲益和生活質(zhì)量的改善，INTEREST[8]和BR21[7]臨床試驗(yàn)也顯示吉非替尼和厄洛替尼可以帶來(lái)明顯的生存獲益。但是，目前除BR21研究納入部分三線治療患者外，還缺少大型前瞻性的研究和大樣本回顧性的分析來(lái)研究三線治療的意義[9,10]。對(duì)于晚期NSCLC三線治療的療效及預(yù)后因素分析是值得關(guān)注的問(wèn)題。基于此本研究組進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，旨在探討晚期NSCLC患者三線治療療效及與生存的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 連續(xù)性收集2006年1月1日-2011年10月30日在浙江省腫瘤醫(yī)院就診并具有完整隨訪資料的IIIb期和IV期NSCLC患者，其中二線治療失敗后進(jìn)入三線治療的共134例，其中19例因治療療效不詳而被排除，共115例患者納入本研究。115例NSCLC患者在一線及二線治療中接受靶向治療、單藥化療和雙藥聯(lián)合化療分別為3例（2.6%）、10例（8.7%）和102例（88.7%）及42例（36.5%）、28例（24.3%）和45例（39.2%）。115例患者按三線不同治療方案分成3組，包括靶向治療組（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑）44例（38.3%）、單藥化療組39例（33.9%）及雙藥聯(lián)合化療組32例（27.8%)。靶向治療組：厄洛替尼20例，吉非替尼24例；單藥化療組：多西他賽19例，培美曲塞20例；雙藥聯(lián)合化療組：鉑類聯(lián)合培美曲塞15例，多西他賽13例，其它非鉑聯(lián)合4例。115例患者中僅不吸煙患者比例在3個(gè)治療組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045），其它臨床特征的分布在三組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。具體臨床特征分布見表1。

1.2 近期療效評(píng)價(jià) 靶向治療1個(gè)月后或化療2個(gè)周期后評(píng)估近期療效，對(duì)于療效穩(wěn)定或有效的患者，每2個(gè)月復(fù)查1次CT及其它影像學(xué)檢查。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST）1.1評(píng)價(jià)近期療效，分為完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease,PD）。近期有效率（response rate, RR）＝（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%。 疾病控制率（disease control rate, DCR）＝（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。一二線治療疾病控制：一、二線治療療效均沒(méi)有PD。一二線治療進(jìn)展：一、二線治療任一療效為PD。

1.3 隨訪和生存分析 隨訪采用門診隨訪或電話方式，末次隨訪時(shí)間為2012年2月8日。三線治療生存期（overall survival, OS）定義為患者自三線治療開始至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間。無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）定義為患者自三線治療開始至明確為 PD的時(shí)間。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（common toxicity criteria, CTC）第3版評(píng)價(jià)不良反應(yīng)（0-IV度）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用 SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。臨床特征、療效和毒性反應(yīng)等比較采用卡方檢驗(yàn)。PFS和OS采用Kaplan-Meier法及Cox模型進(jìn)行預(yù)后分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效反應(yīng) 115例接受三線治療的患者中，單藥化療組39例，靶向治療組44例，雙藥聯(lián)合化療組32例。 所有患者療效均可評(píng)價(jià)，三組均無(wú)CR患者，單藥化療組、靶向治療組和雙藥聯(lián)合化療組分別有1例（2.6%）、8例（18.2%）和3例（9.4%）達(dá)到PR，DCR分別為51.3%（20例），75.0%（25例）和40.6%（13例），三組PR及DCR差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組中位PFS分別為2.30個(gè)月、3.17個(gè)月和2.37個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045，圖1A）；三組中位OS分別為8.00個(gè)月、10.40個(gè)月和7.87個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.110，圖1B）。將單藥與雙藥合并為化療組，與EGFR-TKIs靶向治療組對(duì)比發(fā)現(xiàn)，中位PFS分別為2.37個(gè)月和4.00個(gè)月（P=0.014，圖1C），中位OS分別為8.00個(gè)月和10.40個(gè)月（P=0.048，圖1D）。

2.2 毒性反應(yīng) 115例三線治療患者均可進(jìn)行毒副反應(yīng)評(píng)估。6例患者因嚴(yán)重的毒性反應(yīng)拒絕進(jìn)一步治療（1例感染，3例貧血，2例白細(xì)胞減少），4例患者從雙藥聯(lián)合化療組換至單藥化療組。III度/IV度毒性反應(yīng)總發(fā)生率為37.4%，其中EGFR-TKIs組為18.2% （8/44），單藥化療組為33.3%（13/39），雙藥聯(lián)合化療組為68.8%（22/32），三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。具體見表2。

2.3 預(yù)后因素分析 多因素分析結(jié)果顯示，三線治療前體能狀況（performance status, PS）評(píng)分（HR=2.61,P＜0.001）是三線PFS的獨(dú)立影響因素，PS評(píng)分在0分-1分的PFS明顯優(yōu)于2分的患者。三線治療前PS評(píng)分（HR=3.11,P＜0.001）、吸煙史（HR=1.86,P=0.011）和一二線治療療效（HR=1.61,P=0.044）是三線治療OS的獨(dú)立影響因素，PS評(píng)分0分-1分、既往不吸煙、一二線治療疾病控制的患者預(yù)后較好。見表3。

進(jìn)一步分析一二線治療療效對(duì)三線治療的影響，一二線治療疾病控制和進(jìn)展的中位OS分別為11.20個(gè)月和6.67個(gè)月，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.005，圖2A）。在一二線治療中有45例曾接受過(guò)靶向治療（一線3例，二線42例），分析發(fā)現(xiàn)既往靶向治療亞組療效為疾病控制和進(jìn)展的三線治療PFS分別為2.43個(gè)月和2.40個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.528，圖2B）。

3 討論

隨著新的高效而低毒的化療和靶向藥物的出現(xiàn)，患者在接受標(biāo)準(zhǔn)一、二線治療后越來(lái)越多的患者仍然有機(jī)會(huì)接受三線及以上治療。目前，EGFR-TKI在晚期NSCLC治療中已被證實(shí)有較好的臨床獲益，在臨床上也常用于二、三線治療[7,8]。2012年NCCN指南中晚期NSCLC的三線治療僅推薦厄洛替尼，指出其優(yōu)于最佳支持治療。在中國(guó)未使用過(guò)EGFR-TKIs的患者還可以選擇吉非替尼[11]。到目前為止，晚期NSCLC三線及以上治療方案中還沒(méi)有研究數(shù)據(jù)顯示細(xì)胞毒類化療藥物與靶向藥物在患者生存上的優(yōu)劣對(duì)比。

本研究納入115例三線治療患者，分析結(jié)果顯示三線治療前PS評(píng)分（P＜0.001）、吸煙史（P=0.011）和一二線治療療效（P=0.044）是生存的獨(dú)立預(yù)后因素，PS評(píng)分2分、有吸煙史及一二線治療進(jìn)展的患者預(yù)后較差。Girard等[10]回顧性分析了613例NSCLC化療患者，其中173例接受了三線治療（細(xì)胞毒藥物化療131例，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑42例），研究結(jié)果提示接受三線治療的最佳獲益人群是PS評(píng)分0分-1分（HR=0.81, 95%CI: 0.76-0.86,P=0.008）和一二線治療獲得疾病控制的患者（HR=0.47, 95%CI:0.33-0.67,P=0.001）。Scartozzi等[12]的回顧性研究也顯示二線治療療效是三線治療患者OS的影響因素（P=0.03）。這些結(jié)論也與我們的研究結(jié)果相符，PS評(píng)分較好的患者往往會(huì)接受多線的治療，本研究中PS 0分-1分的患者占67.8%也可能是影響預(yù)后的原因。本項(xiàng)研究中一二線治療療效對(duì)三線PFS和OS影響明顯，是獨(dú)立預(yù)后因素，這與Girard等[10]和Scartozzi等[12]的研究結(jié)果也符合，提示既往化療或靶向治療有效的患者進(jìn)展后應(yīng)該積極接受后續(xù)的治療。對(duì)既往一二線治療中曾接受過(guò)靶向治療的45例患者（一線3例，二線42例）分析顯示，既往靶向治療亞組療效獲疾病控制和進(jìn)展與三線治療PFS之間無(wú)關(guān)（P=0.528），表明既往化療的療效可能更能影響三線治療的療效，而靶向治療影響不大，其原因有待于進(jìn)一步探討。

表1 115例接受三線治療的IIIb期/IV期肺癌患者的臨床特征Tab 1 The clinical characteristics of 115 stage IIIb/IV lung cancer patients receiving third-line therapy

圖1 115例三線治療IIIb期/IV期肺癌患者的三線PFS/OS對(duì)比曲線。A：三組的PFS曲線；B：三組的OS曲線；C：靶向治療組與化療組的PFS曲線；D：靶向治療組與化療組的OS曲線。Fig 1 The third-line PFS/OS curves of 115 stage IIIb/IV lung cancer patients receiving third-line therapy. A: PFS curves of patients receiving third-line therapy between three groups； B: OS curves of patients receiving third-line therapy between three groups； C: PFS curves of patients receiving third-line therapy between EGFR-TKIs and chemothearpy； D: OS curves of patients receiving third-line therapy between EGFR-TKIs and chemothearpy. PFS: progression free survival； OS: overall survival.

圖2 115例三線治療IIIb期/IV期肺癌患者一二線治療疾病控制和進(jìn)展的三線OS/PFS的對(duì)比曲線Fig 2 The third-line OS(A) and PFS(B) curves of 115 stage IIIb/IV lung cancer patients received third-line therapy by response disease control and progression after first- and/or second-line therapy

表2 115例三線治療IIIb期/IV期肺癌患者的III度-IV度毒性反應(yīng)Tab 2 The toxic side effects of 115 stage IIIb/IV lung cancer patients receiving third-line therapy

表3 115例三線治療的IIIb期/IV期肺癌患者三線PFS和OS多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of PFS and OS (from the initiation of third-line treatment) for 115 stage IIIb/IV lung cancer patients receiving thirdline therapy

本研究中吸煙是影響預(yù)后的獨(dú)立因素（P=0.011），從不吸煙的患者較吸煙患者預(yù)后好。單藥組不吸煙的患者比例高于其余兩組（P=0.045）。進(jìn)一步的分析結(jié)果顯示單藥組、靶向治療組和雙藥聯(lián)合組不吸煙與吸煙患者的中位OS分別為10.67個(gè)月vs7.33個(gè)月，11.07個(gè)月vs9.43個(gè)月，10.17 個(gè)月vs7.03個(gè)月，兩兩比較后均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。因此，吸煙比例不同不足以對(duì)三組的OS產(chǎn)生明顯影響。

目前NSCLC二線及以上治療的臨床實(shí)踐原則多為單藥治療，因?yàn)閱嗡幍亩拘韵鄬?duì)小，患者在接受多線治療后耐受相對(duì)較差。但2009年的一項(xiàng)meta分析[13]顯示在NSCLC二線治療中，聯(lián)合鉑類治療與單藥治療的客觀有效率（objective response rate, ORR）分別為15.1%和7.3%（P=0.000,4），中位PFS分別為14周和11.7周（P=0.000,9），但兩組的OS無(wú)差異（P=0.32）。在毒性方面，III度-IV度血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性雙藥較單藥明顯（41% vs 25%, P＜0.000,1）。雖然二線治療雙藥與單藥治療相比并未延長(zhǎng)OS且毒副作用較大，但在ORR及PFS上仍有優(yōu)勢(shì)。Chen等[14]的研究發(fā)現(xiàn)雙藥化療也是一種可行的方案，特別是在PS評(píng)分較好、一線或二線使用靶向藥物的情況下。在其它一部分研究[15,16]中聯(lián)合方案相對(duì)單藥而言O(shè)S也有一定的提高。目前，NSCLC患者能否在三線及以上治療中獲得可持續(xù)的PFS仍然沒(méi)有得到定論。考慮到順鉑和卡鉑的毒性和交叉耐藥，本研究三線聯(lián)合化療方案中大多數(shù)使用的是奧沙利鉑或奈達(dá)鉑。結(jié)果顯示聯(lián)合化療方案相對(duì)單藥方案的PFS和OS略好，但明顯不及靶向治療，且毒性明顯增加。單因素分析三種方案對(duì)中位PFS的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045），將化療單藥和雙藥組合并后與靶向組對(duì)比的單因素分析顯示，靶向組在PFS（P=0.014）和OS（P=0.048）方面均要優(yōu)于化療組。三線治療III度-IV度毒性反應(yīng)發(fā)生率為37.4%，其中靶向治療組為18.2%（8/44），單藥化療組為33.3%（13/39），雙藥聯(lián)合化療組為68.8%（22/32），提示靶向治療在三線治療中是可以優(yōu)先考慮的，這也與BR21研究[7]證實(shí)厄洛替尼在三線治療中可以為患者帶來(lái)生存獲益的結(jié)果符合。

綜上，臨床上選擇晚期NSCLC患者接受三線治療時(shí)可根據(jù)臨床特征如PS評(píng)分、吸煙史、一二線治療的療效等，在治療方案的選擇上可考慮靶向藥物或單藥化療。由于本研究為回顧性分析，樣本量相對(duì)偏小，結(jié)果有待進(jìn)一步大樣本和前瞻性研究證實(shí)。