2000年與2010年四川大學華西醫院肺癌臨床診治特征的對比研究

姚曉軍 劉倫旭 張洪偉 蒲強 廖虎

肺癌目前是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，2008年全球新發病例預測約161萬例，死亡約138萬例，分別占惡性腫瘤新發病例及死亡病例的13%及18%[1]。我國肺癌的發病率及死亡率已居所有惡性腫瘤之首[2]。盡管目前的診治水平及醫療設施較前有了極大的改進，但由于肺癌的解剖特殊性，約80%的肺癌患者就診時已屬晚期，失去了手術機會，5年生存率僅維持在15%左右[3]。若對早期肺癌患者施行根治性手術，其5年生存率可達80%以上[4]。所以，肺癌的早期診斷和治療顯得尤為重要。本文將對2000年與2010年在四川大學華西醫院住院的四川地區常住人口中2,167例初診原發性支氣管肺癌進行比較研究，以初步了解近十年來肺癌臨床特征的變化，為肺癌的早期診斷和治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 病例資料 來源于四川大學華西醫院信息科登記的住院肺惡性腫瘤病例。納入標準：2000年與2010年在四川大學華西醫院住院的四川地區常住人口中初診肺惡性腫瘤病例。排除標準：①非四川地區常住人口；②肺轉移性惡性腫瘤；③臨床診斷肺惡性腫瘤，但無確切病理學依據；④復治及復發病例。共收集有明確病理依據的肺癌病例2,167例，其中2000年616例，2010年1,551例。細胞或組織學依據來源于痰液、胸水、纖支鏡檢、轉移淋巴結或腫瘤活檢、肺穿刺活檢、縱隔鏡及胸腔鏡活檢、手術切除標本等。病理類型均按WHO肺部腫瘤組織學分類1999年版標準進行分類錄入。肺癌分期均按1997版肺癌國際分期標準錄入，包括臨床分期（cTNM-cStage）及病理分期（pTNM-pStage）。收集內容包括兩組患者的主要就診原因、發病到就診時間、伴隨基礎疾病、合并肺癌的雙原發癌、家族惡性腫瘤史、腫瘤位置、分化程度、腫瘤分期及首診主要治療方式等臨床資料。

1.2 統計分析方法 利用Excel軟件建立數據庫并錄入所有資料，數據經校對無誤后導入SPSS 16.0軟件進行統計分析。采用χ2檢驗、秩和檢驗進行組間差異比較。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 主要就診原因 2000年與2010年肺癌患者就診時主要首發癥狀所占比重分別為：咳嗽（72.6% vs 59.3%）、咯血（35.2% vs 21.5%）、胸背痛（24.8% vs 19.0%）、胸悶氣緊（18.0% vs 14.8%）、聲嘶（3.4% vs 2.5%）、發熱（2.9% vs 1.8%）、四肢關節痛（2.8% vs 2.7%）、呼吸困難（1.1% vs 0.3 %）、其它（2.9% vs 4.5%）。10年間因體檢而就診的肺癌患者構成比明顯提高（5.2% vs 16.7%,χ2=50.192, P＜0.001）。

2.2 發病到就診時間 2000年肺癌患者發病到就診中位時間為3個月（3天-60個月），2010年肺癌患者發病到就診中位時間為2個月（1天-60個月），較2000年明顯縮短（P＜ 0.001）。10年間發病到就診的時間在1月內的肺癌患者構成比明顯升高（11.7% vs 19.4%, χ2=18.433,P＜0.001）。

2.3 伴隨基礎疾病 2000年與2010年肺癌患者伴隨的相關基礎疾病所占比重分別為慢性阻塞性肺疾病（12.6%vs 16.6%, χ2=5.213, P=0.022）、肺部感染（7.5% vs 14.1%,χ2=17.866, P＜0.001）、肺結核（2.9% vs 0.7%, χ2=16.351,P＜0.001）、高血壓（7.5% vs 11.7%, χ2=8.526, P=0.004）、糖尿病（4.9% vs 8.2%, χ2=7.223, P=0.007）、冠心病（1.5%vs 2.1%, χ2=1.031, P=0.310）、心律失常（0.3% vs 1.5%,χ2=5.187, P=0.023）。其中，冠心病所占比重的差異無統計學意義（P＞0.05），2010年慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、高血壓、糖尿病、心律失常所占比重上升，肺結核所占比重下降。

2.4 合并肺癌的雙原發癌 2000年有7例（1.1%）肺癌患者診斷雙原發癌，其中1例同期發病（腎癌），6例異時發病，按兩次疾病診斷間隔時間羅列依次為：食管癌（2年）、喉癌（3年）、甲狀腺癌（3年）、鼻咽癌（3年）、乳腺癌（5年）、結腸癌（6年）各1例，有4例施行肺癌手術。2010年有29例（1.9%）肺癌患者診斷雙原發癌，其中2例同期發病（腮腺癌及惡性黑色素瘤各1例），27例異時發病，按兩次疾病診斷間隔時間羅列依次為：宮頸癌3例（3個月、2年、2年）、腮腺癌（8個月）、子宮原位癌（2年）、鼻咽癌3例（2年、2年、6年）、膽管細胞癌（3年）、胃癌（3年）、肺癌3例（3年、6年、12年）、乳腺癌2例（3年、18年）、喉癌2例（4年、4年）、肝癌（5年）、結腸癌2例（5年、5年）、直腸癌4例（6年、6年、7年、12年）、腎癌2例（7年、10年）、子宮內膜癌(43年），有14例施行肺癌手術。兩個時間段診斷雙原發癌的肺癌患者構成比的差異無統計學意義（χ2=1.452,P=0.228）。

2.5 家族惡性腫瘤史 2000年與2010年分別有24例（3.9%）及212例（13.7%）肺癌患者有一級親屬的惡性腫瘤史，其構成比明顯增加（χ2=43.388,P＜0.001）。在這些家族惡性腫瘤史中，兩個時間段均以消化道腫瘤（41.7%vs42.0%）及肺癌（25.0%vs35.8%）最多見。

2.6 腫瘤位置分布 如表1所示，2000年與2010年肺癌在不同肺葉的頻數分布變化無統計學差異。除去不能判斷原發肺葉的雙肺病變，2000年左右肺葉構成比分別為45.9%和53.6%，2010年分別為45.0%和54.1%，差異無統計學意義（χ2=0.100,P=0.752）。2000年上葉及中下葉構成比分別為51.8%和46.1%，2010年分別為52.5%和45.2%，差異無統計學意義（χ2=0.128,P=0.721）。兩個時間段肺癌的位置分布特點均為右肺高于左肺，上葉高于中下葉。

2.7 腫瘤分化程度 2000年與2010年在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中分別有186例（29.4%）及464例（29.9%）病理診斷標明分化程度。如表2所示，2000年與2010年不同病理分化程度所占比重由高到低依次均為：高分化（2.2%vs0.6%）、中分化（32.3%vs36.4%）、低分化（65.6%vs62.9%），各分化程度構成比無統計學差異（χ2=1.56,P=0.212； χ2=0.820,P=0.365； χ2=0.291,P=0.590）。腺癌中分化癌構成比由27.7%升至47.5%（χ2=8.724,P=0.003），低分化癌構成比由72.3%下降至51.8%（χ2=9.379,P=0.002）。鱗癌中分化癌構成比由35.8%降至23.3%（χ2=6.412,P=0.011），低分化癌構成比由59.4%升至76.7%（χ2=10.049,P=0.002）。各病理類型中高分化癌數量極少，不做對比。

表1 肺癌在不同肺葉的頻數分布Tab 1 Frequencies of lobe distribution of lung cancer in different times

2.8 腫瘤分期 如表3所示，在NSCLC中2000年Ia期占1.0%，Ib期占14.7%，IIa期占1.0%，IIb期占5.6%，IIIa期占26.6%，IIIb期占20.7%，IV期占30.4%；2010年Ia期占4.5%，Ib期占15.5%，IIa期占1.3%，IIb期占7.0%，IIIa期占14.8%，IIIb期占19.1%，IV期占37.8%。2010年與2000年相比，Ia期及IV期患者構成比明顯上升（χ2=15.351,P＜0.001； χ2=38.753,P＜0.001），IIIa期患者構成比明顯下降（χ2=9.940,P=0.002），其余分期患者構成比差異無統計學意義（Ib期：χ2=0.230,P=0.631；IIa期：χ2=0.320,P=0.572；IIb期：χ2=1.308,P=0.253；IIIb期：χ2=0.701,P=0.402）；III期-IV期患者構成比在兩個時間段分別為77.7%及71.7%，下降明顯（χ2=7.826,P=0.005）。在小細胞肺癌中廣泛期患者構成比在兩個時間段分別為43.5%及57.3%，差異無統計學意義（χ2=1.584,P=0.208）。

2.9 首診主要治療方式 如表3所示，在NSCLC患者中2000年與2010年首診采取手術的患者構成比分別為36.6%及38.7%，差異無統計學意義（χ2=0.744,P=0.388），而化療患者構成比由35.9%升至42.4%（χ2=7.181,P=0.007），介入治療（包括支氣管動脈栓塞及支氣管動脈造影化療）患者構成比由9.1%降至0.7%（χ2=91.756,P＜0.001），放療及其它治療的患者構成比差異無統計學意義（χ2=0.000,P=0.989； χ2=0.160,P=0.689）。2000年與2010年不同腫瘤分期中首診采取手術的患者構成比對比如下：I期無明顯變化（87.1%vs84.3%, χ2=0.424,P=0.515），II期無明顯變化（89.7%vs88.5%, χ2=0.045,P=0.831），IIIa期明顯上升（41.8%vs63.4%, χ2=9.808,P=0.002），IIIb期無明顯變化（14.6%vs20.3%, χ2=1.785,P=0.182），IV期明顯下降（9.4%vs3.1%,χ2=11.890,P=0.001）。 小細胞肺癌患者中首診采取手術的患者構成比由30.4%降至4.3%（χ2=20.842,P＜0.001），而化療患者構成比由30.4%上升至68.1%（χ2=7.181,P=0.007）。

表2 肺癌病理類型分化程度的頻數分布Tab 2 Frequencies of tumor differentiation in different histological types of lung cancer

表3 肺癌分期與首診治療方式的頻數分布關系Tab 3 Relationship between the staging of lung cancer and the treatment modality

3 討論

肺癌首發癥狀以咳嗽、咯血、胸背痛及胸悶氣緊等局部癥狀多見，其中以咳嗽最為常見，本組資料亦如此。相較于2000年，2010年因體檢而就診的肺癌患者構成比明顯升高，發病到就診時間在1個月內的肺癌患者構成比也明顯升高，通常這部分肺癌患者分期較早，預后也較好。肺癌癥狀無特異性，通常癥狀由輕到重，由不典型到典型。而且，肺癌高發于老年患者，我國老年群體普遍健康意識較差，多數肺癌患者在出現咳嗽、咯血等癥狀后均未至正規醫院就診，至確診時約80%的患者已為晚期，導致病情延誤，喪失手術時機。為提高肺癌患者的早期診斷及治療應加大對肺癌的科普宣傳，提高人們對肺癌的認識尤其是對早期癥狀的認識，從而縮短患者就診和確診的時間，提高患者的生存質量，并延長患者的生存時間。

多數肺癌患者就診時伴有多器官或系統疾病尤其是老年患者。研究[5-7]顯示初診肺癌患者約40%-70%合并慢性阻塞性肺疾病，且近年來增加趨勢明顯，本資料數據遠低于此，其數值的差異可能與慢性阻塞性肺疾病的診斷標準差異有關。肺癌患者伴隨重要器官或系統的基礎疾病與治療及預后密切相關，合并基礎疾病的患者術后并發癥發生幾率是不合并基礎疾病患者的8倍左右[8]。本組資料十年間相關基礎疾病如慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、高血壓、糖尿病、心律失常等在肺癌患者中所占比重明顯上升，提醒我們應更加注重多學科協同治療，這對減少因基礎疾病導致的并發癥并提高肺癌患者生存質量具有重要的臨床意義。

多原發癌是指人體不同或同一器官出現兩個或兩個以上獨立的腫瘤病灶，其病理類型相同或不同。本資料多原發癌依據Warren[9]制定的診斷標準，多原發肺癌依據2003年美國胸科醫師協會推薦的診斷標準[10]。文獻報道多為雙原發癌，兩個以上者極為少見。本資料10年間合并肺癌的雙原發癌構成比雖有升高趨勢，但無統計學差異。流行病學研究[11]顯示多原發癌的發生可能會增加，其原因可能與患者腫瘤易感性、第一原發癌歷經放化療后免疫功能下降、患者平均壽命的延長及腫瘤診斷水平的提高等多種因素有關。在臨床中即使多原發癌的診斷標準為多數人所采用，但尚存爭議，也常會出現難以鑒別到底是原發腫瘤還是轉移瘤的情況，尤其是在間隔時間較短、病理類型相同的情況下區分多肺部腫瘤為原發還是轉移，目前尚無統一標準。因此，對于同時發現的兩個肺癌病灶及第一原發癌后短期出現的肺內新發病灶不能一概認為就是肺內轉移，在不能獲取病理依據的情況下必要時可行胸腔鏡活檢或開胸探查，并根據術中冰凍病理決定具體術式。如果術前都將其歸為晚期患者，部分患者必將貽誤最佳手術時機。

有惡性腫瘤家族史的人群發生惡性腫瘤的危險性明顯高于普通人群，即腫瘤的家族聚集性。多項研究[12-15]顯示，家族惡性腫瘤史與肺癌的發生發展密切相關。在過去由于經濟水平、醫療條件的限制及人群健康意識的普遍欠缺，肺癌患者就診時所提供的家族史（尤其是父母惡性腫瘤史）缺乏完整性及真實性。而目前鑒于上述情況的改善，惡性腫瘤的檢出率已不斷提高。同時，各種致病因素的綜合作用也導致了近年來惡性腫瘤（尤其是肺癌）的發病率上升。以上諸多因素可能導致了本資料近10年伴有一級親屬惡性腫瘤史的肺癌患者構成比增加。因此，對有惡性腫瘤家族史者的人群應加大宣傳及篩查力度，使該部分人群定期體檢，在罹患肺癌等惡性腫瘤時能及早治療。

肺癌發病部位以右肺高于左肺、上葉高于中下葉，本組資料10年間肺癌在各肺葉的分布情況無明顯變化。由于近年來肺癌發病年齡有年輕化的趨勢，且肺結核也有發病率升高的跡象[16]，中青年患者上葉尖后段及下葉背段的病灶常被誤認為是肺結核，在缺乏足夠結核證據的情況下，應盡量獲取病理標本以排除肺癌，必要時行剖胸探查組織活檢，以免延誤病情。而即使診斷為肺結核，在正規抗結核治療過程中，病灶持續增大或出現縱隔淋巴結腫大及新發病灶，應高度警惕結核和肺癌共存，因其在臨床中并不少見。

肺癌的分化程度多用于鱗癌和腺癌，在鱗癌和腺癌中均以低分化癌最為多見。鱗癌多見于男性及吸煙患者，生長緩慢，對放化療相對較敏感，在各病理類型中預后較好；而腺癌多見于女性及非吸煙患者，生長較慢，對放療不敏感，較早發生血行轉移，預后較差[17]。本資料10年間鱗癌的低分化癌構成比明顯增加，而腺癌的低分化癌構成比明顯減少，是否預示著鱗癌的惡性程度在增加，反之，腺癌的惡性程度在降低？這種變化對鱗癌和腺癌患者的遠期生存率是否會產生一定的影響？那么，又是何種因素造成了這種變化，煙草亦或環境？因此，對于鱗癌和腺癌分化程度的變化尚需多中心、大樣本資料來印證，兩者之間的預后差異值得重新審視。

肺癌患者起病隱匿，至確診時多數已為晚期，本組資料III期、IV期患者構成比兩個時間段均在70%以上，但其構成比近10年明顯下降，而Ia期患者構成比明顯升高，其中半數以上（56.5%）由體檢發現，其變化可能與資料中肺癌患者發病到就診時間的縮短及體檢患者構成比的增加有關。在臨床中，很多所謂的早期NSCLC術后很快發生轉移，證明其分期偏早，其實術前可能已存在遠處轉移，只是未檢測出來而已，應定為IV期。目前，由于檢測手段的豐富尤其是正電子發射體層掃描（positron emission tomography-computed tomography, PETCT）可發現胸外轉移灶，或對側肺門、縱隔及鎖骨上的N3淋巴結轉移，使臨床定期更為準確，由此可能導致了資料中近10年IV期及小細胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）中廣泛期肺癌患者構成比的升高。因此，應對肺癌患者進行周密的檢測，如CT、MRI、骨掃描、PETCT、縱隔鏡、超聲支氣管鏡（endobronchial ultrasoundguided transbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA）及食管鏡（endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration,EUS-FNA）等，以正確地進行分期，嚴格掌握手術適應癥，使患者從中受益。

肺癌治療首選外科手術，根治性手術至今仍是唯一有可能使肺癌患者獲得治愈的治療方式。在NSCLC中手術適應于臨床分期為I期、II期及IIIa期的病例，但對于部分IIIb期及IV期（孤立性腦、腎上腺及肺內轉移）病例，也可施行姑息性手術或以手術為主的綜合治療。本組資料10年間IIIa期肺癌患者中首診采取手術的患者構成比明顯上升，而IV期明顯下降，顯示該院對于局部晚期肺癌（T3、N2）的手術趨于積極，對于有遠處轉移的IV期患者手術則更為慎重。而對于可切除的侵犯縱隔重要結構（心包、心臟、大血管、食管和隆凸）的T4及N3分期的NSCLC畢竟是少數，其中一部分可通過新輔助化療來降低T、N分期，以提高切除率及遠期生存率[18]。對于SCLC的手術選擇則要求更嚴，其術后也一律輔助化療。一項基于SEER數據的研究結果[19]顯示，15,384例小細胞肺癌患者中有1,469例（9.5%）接受了手術治療，這些接受手術治療患者的中位生存期明顯優于未接受手術患者。但也有研究[20]顯示，對于小細胞肺癌無論是局限期還是廣泛期，手術均不能明顯改善患者的生存期。總之，手術治療在小細胞肺癌治療中的價值仍未達成共識，而本組資料小細胞肺癌患者首診采取手術者構成比近10年已大幅下降。肺癌化療的臨床研究較為活躍，國內外文獻近期出現了較多的聯合方案，肺癌化療取得了可喜的進展，新輔助化療也是近年來的一個研究熱點，化療在肺癌綜合治療中的重要地位日漸提升，這種變化在本資料中也得到了體現。經血管介入治療（包括介入化療和介入栓塞）主要應用于中晚期肺癌患者，是一種姑息性局部治療，療效有限，遠期效果均不理想，且不能替代手術、放療和化療。因此對于肺癌患者，介入治療僅能作為綜合治療方法之一。本組資料NSCLC患者首診采取經血管介入治療者構成比近10年明顯下降，其原因可能與介入治療的局限性及近年來外科手術和放化療技術的進展有關。

近10年肺癌患者的臨床特征部分已產生了較為明顯的變化，部分則不明顯，根據這些變化選擇更適合的預防、診斷和治療措施對降低肺癌發病率、提高生存率有一定意義。