家族性心房纖顫的遺傳分析

洪昌明，鄭強蓀，舒 青

心房纖顫 (房顫)是臨床最常見的心律失常之一，主要表現為不規則、快速的心房電活動，其主要的危害是心悸、血流動力學改變、心臟解剖重構和血栓栓塞增加。房顫患者與非房顫者相比，腦卒中的發生率增加5倍，病死率增加2倍。房顫的總發病率＜1%，在65歲以上的老年人中發病率＞5%［1］。家族性房顫較為少見，對于房顫的病因研究有重要意義，現對一家族性房顫進行家系分析。

1 對象及方法

1.1 研究對象 研究對象來自陜西省西安市，籍貫為江蘇省南京市，漢族。該家族現有19人，男11人，女8人，年齡14～82歲。

1.2 方法 由兩名內科醫生按家族調查表采集家族成員的臨床病史。所有對象按常規進行體格檢查，采集12導聯心電圖。繪制家系圖譜。

2 家系分析及結果

2.1 先證者 男，48歲，無高血壓、冠心病、風濕性心臟病病史，甲狀腺功能正常，心臟彩超示:雙心房擴大，左房室瓣、右房室瓣輕度關閉不全。40歲時出現陣發性胸悶、心悸，多在飯后或活動后出現，曾多次就醫，心電圖診斷為“陣發性房顫”，后癥狀逐漸加重，持續出現胸悶、心悸等癥狀，3年后進展為持續性房顫，接受肺靜脈電隔離術后，輔以藥物維持竇性心律。

2.2 家系調查 該家系中連續3代19人中有6人患有房顫，3人為持續性，3人為陣發性。先證者的父親 (Ⅰ1，已去世，52歲發病)、母親 (Ⅰ2，82歲，65歲發病)、大哥 (Ⅱ1，55歲，46歲發病)均患有房顫，二哥 (Ⅱ5)為疑似患者。其中Ⅰ1有高血壓病史二十余年。Ⅰ2有冠心病、高血壓病史，曾因腦梗死入院。Ⅱ1無其他心臟疾病病史，頻發房性期前收縮十余年，體檢發現患有陣發性房顫，半年后轉為持續性房顫。而Ⅱ5心電圖檢查示:頻發房性期前收縮，并有陣發性胸悶、心悸癥狀，發作時脈搏短絀，為疑似患者。在第三代子女中，Ⅲ3(28歲)曾有陣發性房顫發作，Ⅲ4有陣發性胸悶、心悸，Ⅲ1體檢時曾發現頻發房性期前收縮。

2.3 遺傳分析 通過繪制家系圖譜，可以看出該家系的發病者多在青壯年發病，在發病時多無器質性心臟病證據，男女均有發病，代代都有發病，呈常染色體顯性遺傳 (見圖1)。

圖1 家族性房顫的家系圖Figure 1 A pedigree of familial atrial fibrillation

3 討論

房顫是一種常見的心律失常，然而對其分子病因學卻知之甚少。人們很早就認識到遺傳因素在房顫發生中的作用，最早的關于家族性房顫的報道見于1943年［2］，國內從1979年開始有家族性房顫的報道［3－5］。綜合分析目前報道的家族性房顫的資料［3－8，11］發現，患者多在青壯年期發病，多數無器質性心臟病證據;男女比例無明顯差別，代代都有發病，符合常染色體顯性遺傳的特點。本文報道的此家系符合上述特點。

1997年Brugada等［6］選用300個DNA標記物，對擁有共同祖先的3個西班牙家系進行了全基因組掃描，將房顫的致病基因定位于染色體10q22－24區域，2003年Dawood等［7］在另外4個家系中進行了驗證。2003年，Ellinor等［8］調查了一個有9位患者的美國家系，通過基因組掃描發現了一個新的基因定位:染色體6q14－16，但未能克隆出致病基因。

2003年，國內的陳義漢等［9］對山東省一個有42名成員、16位房顫患者的家系進行了微衛星全基因組掃描，然后通過基因的連鎖不平衡分析，發現染色體11p15.5上KCNQl(Kv-LQTl)基因的錯義突變S140G可能是導致房顫的原因。這是首個確定的致房顫的基因突變。KCNQl基因編碼心臟IKS通道 (KCNQl/KCNE1)，也可以和KCNE2和KCNE3構成功能性的鉀通道 (KCNQl/KCNE2和KCNQl/KCNE3)。有學者在COS－7細胞膜上克隆表達了該突變基因，并用膜片鉗技術分析發現，其對KCNQ1/KCNE1和KCNQl/KCNE2電流產生了“獲取功能”效應，即該突變基因和KCNE1或KCNE2基因聯合表達時，可引起超極化時內向鉀電流增強，導致有效不應期(ERP)的縮短，而ERP的縮短正是房顫多折返環路得以維持的重要因素［10］。房顫持續時間愈久，ERP的改變會愈明顯，房顫愈不容易被轉復。這個研究中所觀察到的S140G突變很可能在心房肌細胞中通過降低動作電位時程 (APD)和有效不應期 (ERP)來誘發和維持房顫。同時作者進一步指出KCNQl不是引起家族性房顫的惟一原因，因為作者沒有在另外6個小的家族性房顫家系中發現KCNQl的相同突變。

此后，又有多個房顫致病基因的研究報道了遺傳分析的結果， SCN5A、 KCNA5、 KCNE2、 KCNE3、 KCNJ2、 NPPA、NUP155等基因被認為與房顫的發病相關［11］，說明家族性房顫可能存在遺傳異質性，即一種遺傳性疾病由不同的基因突變引起，可以是不同座位上的突變基因或不同的突變發生在同一座位上，值得進一步分析。下一步，本研究組將搜集更多地家族性房顫家系的資料以進行致病基因的分析。

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5 馬桂英，張淑萍.家族性陣發性心房纖顫一家系24例［J］.中華醫學遺傳學雜志，2000，17(5):376.

6 Brugada R，Tapscott T，Czernuszewicz GZ，et al.Identification of a genetic locus for familial atrial fibrillation ［J］.N Engl J Med，1997，336(13):905－911.

7 Darbar D，Herron KJ，Ballew JD，et al.Familial atrial fibrillation is a genetically heterogeneous disorder［J］.J Am Coll Cardiol，2003，41(12):2185－2192.

8 Ellinor PT，Shin JT，Moore RK，et al.Locus for atrial fibrillation maps to chromosome 6q14－16.［J］.Circulation.2003，107(23):2880－2883.

9 Chen YH，Xu SJ，Bendahhou S，et al.KCNQ1 gain － of－ function mutation in familialatrialfibrillation ［J］. Science，2003，299(5604):251－254.

10 Wijffels MC，Kirchhof CJ，Dorland R，et al.Atrial fibrillation begets atrial fibrillation.A study in awake chronically instrumented goats［J］.Circulation，1995，92(7):1954－1968.

11 Campuzano O，Brugada R.Genetics of familial atrial fibrillation［J］.Europace，2009，11(10):1267－1271.