糖皮質激素對重癥心力衰竭患者神經內分泌因子影響的臨床研究

甄宇治，鄧彥東，劉 超，劉 剛，籍振國，劉坤申

慢性心力衰竭是各種心臟疾病發展到晚期的終末階段，而重癥心力衰竭更是其中治療的難點，其死亡率高，治療難度大，在臨床工作中是心血管醫生所面臨的最為棘手的問題之一。強心劑、利尿劑及擴血管藥物在心力衰竭治療中的應用已有悠久歷史，一些神經內分泌拮抗劑，如β－受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑 (ACEI)及醛固酮受體拮抗劑等在慢性心力衰竭治療的循證醫學中也已得到了證實。但是，仍有部分重癥心力衰竭患者在采取常規治療后效果不理想，患者出現心力衰竭加重、電解質紊亂、少尿、腎功能惡化等臨床表現。我們的先期研究發現，糖皮質激素強的松可以上調腎臟鈉尿肽A型受體的密度，產生強大的利尿作用，增加腎小球濾過率，從而改善患者心、腎功能［1－3］。因此我們設計了本研究，旨在觀察重癥心力衰竭患者在接受常規治療的基礎上加用糖皮質激素治療是否能夠進一步改善癥狀，及其對神經內分泌因子變化的影響，并探討糖皮質激素輔助治療重癥心力衰竭的療效和機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2008年6月—2010年12月住院的確診為重癥心力衰竭的患者31例，診斷符合2007年中國慢性心力衰竭診斷治療指南［4］。患者入選標準: (1)有基礎心臟病的病史;(2)臨床表現為端坐呼吸，不能平臥;兩肺可聞及細濕啰音;雙下肢水腫; (3)二維超聲心動圖 (2DE)及多普勒超聲顯示左心室增大，左室舒張末內徑＞50 mm及左室射血分數 (LVEF)≤40%;胸片顯示肺淤血或肺水腫;(4)尿量少于1 000 ml/d。排除標準:肺源性疾病;有嚴重未控制的感染;未控制的高血壓 (＞180/100 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa);糖尿病;活動性消化道潰瘍;新近胃腸吻合術后;庫欣綜合征;嚴重精神障礙者;較嚴重的骨質疏松。所有31例患者按住院順序隨機分組，分為常規治療組 (對照組)、常規治療+糖皮質激素組 (激素組)，其中對照組16例、激素組15例。激素組與對照組在年齡、性別、心力衰竭病因及心功能分級方面比較，具有均衡性，具體臨床特征見表1。

表1 兩組患者的基線臨床特征Table 1 Baseline data of patients in the two groups

1.2 研究方法 入院后對照組患者根據心力衰竭治療指南接受利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (ARB)、β－受體阻滯劑 (視心功能情況而定)、醛固酮受體拮抗劑 (螺內酯)及洋地黃治療，缺血性心臟病患者加用抗血小板、調脂及硝酸酯類藥物治療。激素組在常規治療基礎上加用口服醋酸潑尼松片 (生產廠家:天津藥業焦作有限公司，產品批號:08050711)40～60 mg，1次/d，平均劑量(44.62±8.26)mg/d，于晨8時頓服，此劑量持續用藥2周，2周后可每周減量5～10 mg直至停用。所有研究對象于住院第2天及治療后第14天晨7時臥位空腹取肘靜脈血，即刻分裝不同試管，分離血漿后，－80℃冰箱保存。標本送由北京北方生物技術研究所檢測，采用放射免疫法分別測定皮質醇(COR)、醛固酮 (ALD)、心房鈉尿肽 (ANP)、內皮素(ET)、β2－微球蛋白 (β2－MG)水平。于治療前、治療后14 d應用飛利浦心悅IE33心血管專用彩超測定左心室舒張末期內徑 (LVEDD)、左心室收縮末期內徑 (LVESD)、LVEF、左心室短軸縮短分數 (LVFS)及左心房內徑 (LAD)，以評價臨床療效。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件對數據進行分析處理，計量資料以 (±s)表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前、后超聲心動圖指標的比較 兩組治療前超聲心動圖各項指標間比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05);治療后超聲心動圖各項指標均得到改善，與治療前比較差異均有統計學意義 (P＜0.05);但左心室內徑的縮小在激素組較對照組更加明顯，兩組比較差異有統計學意義 (P＜0.05，見表2)。

表2 兩組治療前后超聲心動圖指標的比較 (±s)Table 2 Comparison of UCG indexes between the two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后超聲心動圖指標的比較 (±s)Table 2 Comparison of UCG indexes between the two groups before and after treatment

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，△P＜0.05。LVEDD=左心室舒張末期內徑，LVESD=左心室收縮末期內徑，LAD=左心房內徑，LVEF=左心室射血分數，LVFS=左心室短軸縮短分數

指標 對照組(n=16)治療前 治療后LVEDD(mm) 61.3±6.7 54.6±5.9* 60.5±6.4 48.2±4.5治療后激素組(n=15)治療前＊△LVESD(mm) 49.2±5.8 42.8±5.1* 48.6±4.9 35.5±3.6＊△LAD(mm) 46.7±6.9 40.5±5.2* 45.3±7.6 39.8±4.5*LVEF(%) 35.9±4.9 45.6±7.3* 34.4±4.0 46.2±6.8*LVFS(%) 18.6±3.1 26.2±3.8* 18.9±3.5 27.3±4.1*

2.2 兩組血漿皮質醇、醛固酮、ANP、內皮素、β2－微球蛋白水平的變化 兩組治療前各項神經內分泌激素水平間比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05)。激素組治療后與治療前比較，血漿醛固酮、ANP、β2－微球蛋白水平均明顯降低，皮質醇水平明顯升高，差異均有統計學意義 (P＜0.05);對照組治療后與治療前比較，血漿ANP水平明顯降低，差異有統計學意義 (P＜0.05)。治療后激素組與對照組比較，血漿皮質醇水平升高，差異有統計學意義 (P＜0.05);兩組治療后血漿醛固酮、ANP、內皮素、β2－微球蛋白水平比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05，見表3)。

表3 兩組治療前后神經內分泌因子水平的比較 (±s)Table 3 Comparison of neurohormonal levels between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后神經內分泌因子水平的比較 (±s)Table 3 Comparison of neurohormonal levels between the two groups before and after treatment

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，△P＜0.05。COR=皮質醇，ALD=醛固酮，ANP=心房鈉尿肽，ET=內皮素，β2－MG=β2－微球蛋白

指標 對照組(n=16)治療前 治療后ALD(ng/ml) 0.08± 0.038 0.09±0.035 0.10±0.029 0.06±0.041*治療后激素組(n=15)治療前COR(ng/ml) 167.58±129.66 131.34±57.43 120.15±68.67 181.06±56.85＊△ANP(ng/ml) 0.43± 0.24 0.30±0.18* 0.43±0.30 0.32±0.18*ET(pg/ml) 31.15± 13.93 29.67±13.58 47.56±44.33 27.45±9.03 β2－MG(ug/ml) 5.81± 2.29 4.99±1.35 6.43± 3.65 4.26± 2.03*

3 討論

神經內分泌系統激活是慢性心力衰竭發生發展過程中的關鍵因素之一，交感神經系統及腎素－血管緊張素－醛固酮系統(RAAS)激活與心力衰竭病情進展密切相關。ANP主要是由心房肌細胞分泌，直接反映心房壓力變化。心力衰竭患者由于心排血量銳減，舒張末期心室充盈壓升高，導致心房容量和壓力的升高，作用于心房壁機械感受器而使心房細胞釋放ANP增加，外周血ANP水平也隨之上升［5］。在心力衰竭的病理情況下，RAAS的激活使醛固酮的合成明顯升高［6］，升高的醛固酮一方面引起水鈉潴留，造成血容量超負荷狀態，使心力衰竭患者的心功能進一步惡化;另一方面，參與左心室肥厚與心肌纖維化，誘導左心室重構，順應性下降。心力衰竭患者血液兒茶酚胺持續處于高水平狀態，兒茶酚胺刺激腎上腺皮質釋放大量的糖皮質激素，反饋抑制腎上腺皮質，使其分泌皮質醇的功能減退。由于心功能不全，心排血量低下，腎上腺皮質因低灌注而發生缺血、缺氧，因而其合成皮質激素的功能受損，久而久之血液中皮質醇水平低下。內皮素是一種自分泌和旁分泌激素，血液循環中內皮素－1水平很低。但研究表明，在心力衰竭過程中常合并有血漿內皮素尤其是大內皮素－1(BigET－1)及內皮素－1水平的顯著升高，它們的升高與心搏出量的減少、體循環和肺循環阻力的增高及心臟的重構、肥厚和纖維化都有關。血漿內皮素水平已成為心力衰竭強烈的獨立預后因素［7］。β2－微球蛋白是腎小球濾過率下降、腎功能損害的一個重要指標［8］。心力衰竭患者由于心排量下降，腎灌注減少，導致腎前性腎功能損害;同時由于體肺循環淤血，機體缺氧，造成腎功能的損害，從而影響血肌酐、尿素清除和血清β2－微球蛋白的代謝。結果使β2－微球蛋白排出減少，血、尿β2－微球蛋白隨心力衰竭程度加重而逐漸升高。

本研究結果顯示，重癥心力衰竭患者在常規治療及常規治療聯合糖皮質激素治療后均可改善臨床癥狀，使左心室心腔內徑縮小，射血分數增加，但左心室內徑縮小在激素組更加顯著，提示在重癥心力衰竭患者的治療中，常規治療基礎上聯合糖皮質激素能夠進一步減輕左心室容量負荷，使心腔縮小，使心功能得到改善。兩組治療后，血漿ANP水平均明顯下降，但下降水平在兩組間未發現統計學差異。提示常規治療及常規治療聯合糖皮質激素治療均可減輕心房內容量負荷，改善心功能。本研究結果同時顯示:激素組治療后與治療前比較，血漿醛固酮、β2－微球蛋白水平均明顯降低，皮質醇水平明顯升高;常規治療組治療前后上述內分泌因子水平未發現明顯差異;兩組治療后組間比較除皮質醇外也未發現明顯差異，提示常規治療聯合糖皮質激素治療在抑制慢性心力衰竭患者交感神經系統及RAAS、改善腎功能方面較常規治療可能更有作用，但其優勢并不十分明顯。也可能由于本研究樣本量較小，兩組比較未能達到統計學差異。

關于糖皮質激素影響慢性心力衰竭患者神經內分泌因子的機制，可能有以下幾方面:(1)糖皮質激素可以上調腎臟和下丘腦的鈉尿肽A型受體的密度，調節ANP的合成和分泌，產生強大的利尿作用，從而增加腎小球濾過率，抑制腎小管對鈉離子的重吸收，起到排鈉利尿，改善心、腎功能的作用［1］。(2)心力衰竭患者由于腎上腺皮質缺血缺氧而導致腎上腺皮質功能減退，致使對利尿劑產生不反應現象，應用糖皮質激素可改善腎上腺皮質缺血狀態，使血皮質醇濃度升高，重新喚起機體對利尿劑的良好反應。(3)嚴重心力衰竭患者，體內醛固酮和抗利尿激素可顯著升高，糖皮質激素有對抗垂體后葉素的作用，可減少抗利尿激素的分泌，并抑制垂體前葉的功能，使醛固酮分泌減少，從而增強利尿效果。(4)糖皮質激素對于腎臟血管有著擴張作用，這種作用可能與糖皮質激素增加腎血管內一氧化氮 (NO)的濃度有關［3］。它能夠降低入球小動脈和出球小動脈的阻力，從而增加腎小球血流量，增加腎小球濾過率，改善腎功能，從而使血漿β2－微球蛋白水平降低。

本研究對重癥心力衰竭患者短期應用中等劑量糖皮質激素進行治療，在患者治療期間對糖皮質激素常見的不良反應進行了監測，未發現患者出現骨質疏松、自發性骨折甚或骨壞死(如股骨頭無菌性壞死)、各種感染、胃十二指腸潰瘍、消化道大出血等嚴重副作用，對于患者血壓、血糖、血脂的監測也未發現明顯影響。

本研究也存在許多不足之外。第一，本觀察納入病例數較少;第二，糖皮質激素的合理劑量、持續應用時間、長期療效和激素應用的副作用尚待進一步研究。今后我們將進一步擴大研究的樣本例數，并觀察糖皮質激素在重癥心力衰竭患者治療中的中長期效應及其對于患者預后的影響。

總之，本臨床研究初步表明，在重癥心力衰竭患者中，在常規治療基礎上短期應用糖皮質激素可明顯改善患者的心、腎功能［9］，并且見效快，不良反應少，在嚴格掌握適應證并且對患者病情進行嚴密監測情況下，糖皮質激素可能是我們輔助治療重癥心力衰竭的一個有效手段。

1 Liu C，Guan J，Kang Y，et al.Inhibition of dehydration－induced water intake by glucocorticoids is associated with activation of hypothalamic natriuretic peptide receptor－ A in rat［J］.PloS One，2010，5:e15607.

2 Liu C，Liu G，Zhou C，et al.Potent diuretic effects of prednisone in heart failure patients with refractory diuretic resistance［J］.Can J Cardiol，2007，23:865 －868.

3 Liu C，Chen H，Zhou C，et al.Potent potentiating diuretic effects of prednisone in congestive heart failure ［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2006，48:173－176.

4 中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.慢性心力衰竭診斷治療指南 (2007) ［J］.中華心血管病雜志，2007，35(12):1076－1095.

5 范文茂，劉向陽，李愛華.心力衰竭患者心房纖顫與血漿腦鈉肽水平的相關性研究［J］.實用心腦肺血管病雜志，2010，18(6):746.

6 董哲，張仁漢.老年心力衰竭誤診19例分析［J］.中國誤診學雜志，2010，10(12):2897.

7 Shimpo M，Morrow DA，Weinberg EO，et al.Serum levels of the interleukin－1receptor family member ST2 predict mortality and clinical outcome in acute myocardial infarction ［J］.Circulation，2004，109:2186－2190.

8 金爭鳴，胡曉晟，陳君柱，等.慢性心力衰竭患者早期腎損害的臨床研究［J］.中華內科雜志，2005，44(4):262－264.

9 Francis G.Acute decompensated heart failure:the cardiorenal syndrome［J］.Cleve Clin J Med，2006，73(Suppl2):S8－13，S30－33.