慢性阻塞性肺疾病急性加重與貧血的關系研究

陳梅晞，蔣 明，林武洲

慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以氣流受限不完全可逆并呈進行性發展為特征的慢性非傳染性疾病。在全球范圍內COPD是引起死亡和功能致殘的重要疾病之一，對患者及家屬的日常生活質量、國家的經濟負擔造成重大影響，目前已成為世界范圍內的公共衛生問題。研究發現COPD是一種慢性系統性炎癥性病變［1］，可引起全身炎癥反應等一系列肺外癥狀，其中包括代謝改變、血液系統的變化等。傳統觀念認為COPD患者主要是因缺氧等導致促紅細胞生成素分泌增加引起繼發性紅細胞增多，但現在臨床觀察發現有一部分COPD患者存在慢性貧血等變化。尤其是老年COPD患者中有相當一部分合并貧血，而臨床上又找不到其他可導致貧血的明確病因，故本文對我科2009年1月—2011年2月住院治療的慢性阻塞性肺疾病急性加重期 (AECOPD)患者的相關指標進行回顧性分析，觀察AECOPD患者紅細胞參數與肺功能的相關性，以及血清清蛋白、C反應蛋白、纖維蛋白原的變化，以期發現AECOPD患者貧血的可能原因。

1 對象與方法

1.1 研究對象 我科2009年1月—2011年2月住院治療的AECOPD患者110例，平均年齡 (71.77±10.58)歲，其中男86例，平均年齡 (71.66±10.43)歲，女24例，平均年齡(72.16±11.35)歲，入選病例符合中華醫學會呼吸分會制定的慢性阻塞性肺疾病防治指南 (2007年修訂版)的診斷標準［2］，排除遺傳性貧血和與貧血相關性疾病 (如:惡性腫瘤、肝脾腎疾病)、其他慢性系統性炎癥病變 (如:糖尿病、冠心病、腦血管病變、肥胖癥)。

1.2 研究方法 所有入選AECOPD患者常規測量身高、體質量，計算體質指數 (BMI)，血常規測定紅細胞參數包括紅細胞計數 (RBC)、血紅蛋白 (Hb)濃度、紅細胞壓積 (HCT)、紅細胞平均血紅蛋白含量 (MCH);其他指標包括血清清蛋白(ALB)、C反應蛋白 (CRP)、纖維蛋白原 (FIB)測定，所有標本均為患者入院次日清晨空腹采靜脈血送我院檢驗科檢測。

1.3 相關分組 檢測結果按血紅蛋白濃度分為血紅蛋白正常組 (83人)、血紅蛋白增高組 (6人)、血紅蛋白降低組 (貧血組，21人)，分組標準參考內科學教材 (第7版)［3］;患者肺功能分級標準參照慢性阻塞性肺疾病防治指南 (2007年修訂版)中病情程度分級標準［2］。

1.4 統計學方法 全部數據均用SPSS 13.0軟件進行統計學分析，計量資料以 (±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗，相關性檢驗采用Personal相關分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AECOPD患者紅細胞參數 紅細胞數、血紅蛋白量、紅細胞壓積降低的患者比例明顯高于增高的患者比例。具體見表1。

表1 紅細胞參數的百分比Table 1 Percent of red blood cell parameter

2.2 紅細胞參數與肺功能的相關性 不同程度肺功能損害的患者其紅細胞參數間差異無統計學意義 (P＞0.05)，1秒用力呼氣容積 (FEV1)的變化與紅細胞參數不相關，具體見表2。

表2 不同程度肺功能與紅細胞參數相關性Table 2 Corrlation of lung function and red blood cell parameter

2.3 紅細胞參數與生化指標、體質指數、肺功能的關系 結果顯示AECOPD貧血組患者的體質指數、紅細胞數、紅細胞壓積與血紅蛋白增高組間差異有統計學意義 (P＜0.05)，血紅蛋白、C反應蛋白、血清清蛋白及纖維蛋白原與血紅蛋白正常組及增高組比較差異均有統計學意義 (P＜0.05)。具體見表3。

表3 各組紅細胞參數、生化指標、體質指數、肺功能的比較Table 3 Comparison of red blood cell parameter、biochemical index、body weight index and lung function between groups

3 討論

大量研究發現，COPD是一種慢性系統性疾病，與COPD相關的并發癥包括心血管病變、肺癌、糖尿病、代謝綜合征、外周肌肉功能障礙、抑郁、焦慮、骨質疏松癥和貧血等［3－6］。傳統觀念認為COPD患者由于長期存在慢性缺氧，可引起代償性紅細胞增生增多，但新近研究發現COPD患者長期的低氧血癥不一定都引起繼發性紅細胞代償性增加，有相當多的COPD患者存在貧血，Boutou等［7］研究發現穩定期COPD患者中貧血的發病率為10.24%，Yohannes等［8］通過對1966年至2010年3月的相關文獻進行回顧性分析發現COPD患者貧血的發生率為7.5%～34%，近期研究認為COPD引起的系統性炎癥可影響紅細胞的生成，導致貧血發生，稱為COPD相關性貧血。據本文觀察在110例AECOPD患者中貧血者有21例，占觀察患者的19.09%(見表1)，與文獻報道基本一致，提示貧血也是COPD患者全身炎癥反應所致的并發癥之一。COPD患者還存在代謝障礙及營養不良［9－10］，本研究觀察代表機體營養狀態的體質指數和血清清蛋白后發現，COPD患者體質指數普遍偏低，貧血組尤其明顯;而血清清蛋白在貧血組明顯降低，提示COPD患者營養不良普遍存在，尤其是在貧血情況下。本文110例AECOPD患者均存在不同程度的肺功能損害 (見表2)，各組間紅細胞參數比較未發現明顯差異;FEV1的變化與紅細胞參數沒有相關性，提示紅細胞參數可能對COPD患者的肺功能改變影響較小。

C反應蛋白是人體體液中產生的一種急性時相反應蛋白，在急慢性感染、組織損傷、惡性腫瘤、手術創傷時迅速升高，病變消退時又迅速降至正常水平，而且其變化不受皮質激素治療的影響。近年來研究顯示，COPD患者血中C反應蛋白的濃度較正常者明顯增高［4］。本文研究發現C反應蛋白在AECOPD患者中普遍增高，其中以貧血組最為明顯。

纖維蛋白原是一種主要由肝細胞合成并分泌到血液中的凝血因子，是判定凝血功能及血液流變學狀態的重要指標，也是一種急性期反應蛋白，同時也是系統性炎性標志物之一，可作為判斷血栓前狀態、氣道進行性炎癥及肺組織損傷的指標。因此在COPD發病過程中的作用越來越受到重視。研究發現COPD患者血中纖維蛋白原增高［11－12］，且與實際活動能力和生活質量有關。COPD患者纖維蛋白原升高的可能機制為:COPD患者在感染、低氧、組織損傷等應激狀態下，可促使中性粒細胞、T淋巴細胞、肺泡巨噬細胞浸潤并分泌包括白細胞介素6(IL－6)在內的多種細胞因子，IL－6可誘導T淋巴細胞激活，誘導肝細胞上調急性期蛋白如纖維蛋白原基因表達，使纖維蛋白原生成量增加，加重炎癥反應。AECOPD患者因低氧而出現肝臟功能損害，從而使肝臟纖溶酶原合成減少，同時纖溶酶活性減低，纖維蛋白原破壞減少;故血漿纖維蛋白原水平可作為AECOPD診斷、治療效果觀察的一項指標。本文結果顯示AECOPD患者血漿中纖維蛋白原增高，尤其是貧血組。

C反應蛋白和纖維蛋白原均是急性期反應蛋白，是炎性標志物，可反映機體的炎癥狀態，而纖維蛋白原是判斷凝血功能及血液流變學狀態的指標，本研究亦顯示在AECOPD患者中兩者均較正常檢驗值增高，其中在伴有貧血的患者中更明顯(見表3)，因此我們推測炎癥反應、血液流變學狀態可能對貧血的發生有一定的影響。故此，對COPD患者常規測定并評估C反應蛋白、纖維蛋白原水平，有助于對AECOPD患者血栓前狀態和炎癥狀態進行及早干預，不僅可以減少血栓性并發癥的發生率，還可控制炎性反應保護血管內皮功能，為COPD患者的抗凝及降纖維蛋白原水平、C反應蛋白治療提供一定的依據。

由于目前對COPD患者的全身炎癥狀態的研究仍處于早期階段，本文結果反映了COPD患者貧血可能的相關因素，提示炎癥反應、營養不良等可能與COPD貧血有關。例如患者的營養狀態異常，如體質指數和血清清蛋白的下降;炎性因子水平增高，如C反應蛋白、纖維蛋白原等。COPD患者的肺外癥狀是很多因素綜合作用的結果，尚有許多不明確之處，因此，許多機制有待于進一步深入研究。

1 Perez T，Mal H，Aguilaniu B，et al.COPD and inflammation:statement from a French expert group.Phenotypes related to inflammation［J］.Rev Mal Respir，2011，28(2):192 －215.

2 中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病組.慢性阻塞性肺疾病防治指南 (2007年修訂版)［J］.中華結核和呼吸雜志，2007，30(1):8－17.

3 陸再英，終南山.內科學 ［M］.7版.北京:人民衛生出版社，2008:567.

4 Francisco Garcia － Rio，Marc Miravitlles，Joan B Soriano，et al.Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease:a population－based study［J］.Respir Res，2010，11(1):63.

5 Couillard A，Veale D，Muir JF.Comorbidities in COPD:a new challenge in clinical practice ［J］.Rev Pneumol Clin，2011，67(3):143－153.

6 Huertas A，Palange P.COPD:a multifactorial systemic disease［J］.Ther Adv Respir Dis，2011，5(3):217－224.

7 Boutou AK，Stanopoulos I，Pitsiou GG，et al.Anemia of chronic disease in chronic obstructive pulmonary disease:A case－control study of cardiopulmonary exercise responses［J］.Respiration，2011:Epub ahead of print.

8 Yohannes AM，Ershler WB.Anemia in COPD:a systematic review of the prevalence，quality of life，and mortality ［J］.Respir Care，2011，56(5):644－652.

9 巨春蓉，陳榮昌.肌抑制素與慢性阻塞性肺疾病患者的營養不良［J］.中華內科雜志，2011，50(6):465－468.

10 黃維建.COPD急性加重期綜合治療探討 ［J］.實用心腦肺血管病雜志，2010，18(7):1012.

11 黃曉燕，唐群力，劉宏煒.不同程度的慢性阻塞性肺疾病急性加重期纖維蛋白原變化分析 ［J］.中國誤診學雜志，2010，10(25):6147.

12 Hallin R，Janson C，Arnardottir RH，et al.Relation between physical capacity，nutritional status and systemic inflammation in COPD［J］.Clin Respir J，2011，5(3):136 －142.