抗中性粒細胞胞漿抗體陰性顯微鏡下多血管炎一例報告及文獻復習

張杰根，劉 毅，宮鐵鋒

目前原發性小血管炎的發病率不斷上升，診斷率也不斷提高，其血清抗中性粒細胞胞漿抗體 (ANCA)陽性率可高達45%～90%，故血清ANCA檢測成為原發性小血管炎診斷的重要依據。ANCA陰性的原發性小血管炎相對少見，尤其是首發癥狀為腎外表現時，由于常忽略腎活檢，而造成誤診漏診。現將我院確診的1例ANCA陰性顯微鏡下多血管炎 (MPA)報道如下 (診斷參照1994年Chapel Hill分類標準及2004年中華醫學會風濕病學會制定的診斷標準［1］)。

1 病例簡介

患者老年女性，68歲，主因咳嗽、痰中帶血、氣短1個月，發熱4 d于2010年8月3日來我院就診，體溫波動于37.5～38.5℃，外院先后診斷“上呼吸道感染”、“肺炎”，給予多種廣譜抗生素抗感染治療，病情無明顯改善，呈進行性加重。門診以“肺炎”收入我科，查體:貧血貌，半臥位，口唇輕度紫紺，雙肺呼吸音增粗，雙肺底可聞及濕啰音，心率102次/min，律齊，雙下肢無水腫。入院后實驗室檢查:血常規示白細胞(WBC):5.5×109/L，中性粒細胞百分比 (N):60.9%，紅細胞 (RBC):2.9×1012/L，血紅蛋白 (HGB):75.2 g/L，血小板 (PLT):421×109/L;血生化:清蛋白 (ALB):26.9 g/L，鉀 (K):3.2mmol/L，肌 酐 (CRE):164.98 μmol/L;血沉 (ESR):144 mm/h，C－反應蛋白 (CRP)110.8 mg/L，抗感染篩查陰性;痰涂片示可見革蘭陽性鏈球菌(2+)、陰性球菌 (3+)及革蘭陰性桿菌 (3+)，未找到真菌，未找到抗酸桿菌;凝血四項+D－二聚體未見異常，抗雙鏈DNA(－)，抗核抗體 (－)，風濕全套 (－)，腫瘤標志物 (－)，伴髓過氧化物酶 (MPO)－ANCA(－)，蛋白酶3(PR3)－ANCA(－)，抗腎小球基底膜抗體 (GBM)(－)。胸部CT示:雙下肺間質改變 (見圖1)。雙下肢血管超聲示雙下肢動脈內膜增厚伴斑塊形成，左側大隱靜脈瓣功能不全伴小腿段曲張，雙側小腿深靜脈叢擴張。心電圖示竇性心律，無特異性改變。入院先后予頭孢噻肟、美羅培南抗感染，一般情況未改善，胸悶、氣急、不能平臥，需高流量吸氧，尿量進一步減少，每日僅400 ml左右，復查血常規:WBC:7.6×109/L，N:69%，RBC:2.6×1012/L，HGB:66.3 g/L，PLT:231×109/L;尿常規示尿紅細胞3+，尿蛋白3+，鏡檢紅細胞15～20個/HP;血氣分析:pH:7.32，動脈血二氧化碳分壓 (PaCO2):28.8 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，動脈血氧分壓(PaO2):54.2mm Hg，碳酸氫根(HCO3):14.9 mmol/L，BEb:－9.6，腎功能示 CRE:426.01 μmol/L，尿素氮(BUN):11.58 mmol/L;查24 h尿蛋白定量2.54 g，24 h肌酐清除率11.87 ml/min，給予間歇性血液透析 (IHD)治療，同時給予輸血，每次超濾水2 000 ml，IHD 3次后，患者氣急癥狀稍改善。8月12日在B超定位下行床旁腎活檢術，腎病理報告示:腎穿刺組織可見9個腎小球，其中2個球性硬化。其余7個腎小球毛細血管袢嚴重破壞，其中2個細胞性，4個細胞纖維化，1個小細胞性新月體形成，腎小管上皮細胞空泡及顆粒變性，多灶狀萎縮，腎間質多灶狀淋巴及單核細胞浸潤伴纖維化，小動脈管壁增厚。免疫熒光:免疫球蛋白G(IgG)(－)，免疫球蛋白A(IgA) (－)，免疫球蛋白 M(IgM)(－)，C1q(－)，C3(++)，FRA(－)，沿系膜區呈團塊樣沉積。符合:Ⅲ型新月體性腎小球腎炎 (見圖2)。診斷為ANCA陰性MPA。遂給予甲基強的松龍500 mg/d靜脈滴注×3 d，然后甲基強的松龍80 mg/d靜脈滴注×3 d，患者癥狀改善不明顯，繼而給予環磷酰胺(CTX)0.6 g沖擊治療，同時給予抗感染及對癥支持治療。患者呼吸困難減輕，體溫正常，尿量逐漸增多，血CRE下降。后患者因經濟困難簽字出院，未再透析及進一步治療，死于家中。

圖1 雙下肺間質改變Figure1 Double lung interstitial changes

圖2 Ⅲ型新月體性腎小球腎炎Figure2 Crescentic glomerulonephritis type III

2 討論

原發性小血管炎是以血管壁壞死性炎癥、纖維素樣壞死為病理特征的一類自身免疫性疾病。由于ANCA在原發性小血管炎中的檢出率很高，因而又稱之為ANCA相關小血管炎 (AASV)，包括MPA、韋格納肉芽腫病 (WG)及變應性肉芽腫血管炎 (CSS)［2］。MPA是主要累及小血管的非免疫復合物性壞死性血管炎，常累及腎臟，造成壞死性新月體性腎小球腎炎，還可侵犯肺臟、皮膚、關節、消化道等多種組織和器官［3］。

文獻報道不同病因的ANCA相關性小血管炎肺受累各有特點，MPA主要表現為肺部浸潤影、肺間質纖維化和彌漫性肺泡出血。丁磊等［4］研究顯示老年AASV患者常以肺間質病變為首發表現，且無其他結締組織疾病的表現，有些肺間質纖維化常在MPA診斷確定前幾年即出現。李俊等［5］報道29例MPA患者影像學主要表現為肺間質纖維化和肺泡出血。MPA肺部影像表現雖然缺乏特異性，但肺間質纖維化較常見，因此行高分辨率CT檢查對早期發現肺間質病變和監測病情變化有重要價值。該病早期誤診率極高，預后較差，多死于嚴重肺出血或腎功能衰竭，無治療狀態下5年生存率僅10%，若能得到及時診斷，及時使用激素、細胞毒藥物沖擊治療及血漿置換療法，5年生存率可達70%～80%［6］。在臨床中遇到以下情況時應考慮MPA:(1)發熱、咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難，胸片顯示肺部片狀或結節狀密度增高陰影，尤其有肺間質樣改變，經痰培養、痰涂片找真菌結核菌、結核菌素試驗 (PPD)等檢查已除外感染因素，特別是經過抗感染、抗結核治療無效時;(2)存在多系統受累證據，如腎臟、肺臟、皮膚、關節、周圍神經等;(3)血沉顯著增快，CRP明顯增高，肺泡灌洗時肺泡出血而又未咯血者;(4)人ANCA檢測陽性和 (或)腎活檢病理支持。早期行腎活檢 (有時是高風險腎活檢)是確診的最關鍵步驟，同時也是判定疾病程度、預后以及確定不同治療方案的主要依據［7］。本例患者ANCA陰性，考慮原因可能是:(1)存在假陰性可能，ANCA針對的靶抗原有多種，常見的有MPO、PR3，但還存在其他ANCA亞型，因此血清ANCA陰性的血管炎不完全排除存在其他類型ANCA的可能性;(2)也許存在一組真正ANCA陰性的血管炎，不同于ANCA陽性血管炎，這類血管炎的發病機制仍不明［8］。蔡少華［9］認為盡管ANCA在AASV的發生發展和診斷治療中起重要作用，但ANCA陰性并不能排除小血管炎的診斷，30%MPA患者的ANCA可陰性，ANCA本身并不能替代組織活檢，由于ANCA檢測敏感性存在差異，ANCA檢測陰性也不能絕對排除疾病活動性，研究發現有8%的患者在MPA復發時ANCA檢測可陰性。

以肺部癥狀為主要表現而其他臨床癥狀無特異性時容易誤診，肺間質病變很容易診斷，但易考慮為結締組織病或特發性肺間質纖維化而未考慮MPA的可能。ANCA檢查存在假陰性，而陰性結果時惟一確診的依據就是腎穿刺活檢;而少數病例以單一臟器如腎損害為主時，更易遺漏，隨病情加劇，病情慢性化，就失去了腎活檢的機會［10］。ANCA陽性在以上疾病的診斷與鑒別診斷中雖有重要價值，但其也有假陽性與假陰性存在，MPA的診斷目前仍依賴病理組織學檢查［11］。

本例患者以咳嗽、發熱起病，在外院先被診為上呼吸道感染，常用抗生素治療無效，病情進展迅速，又被誤診為重癥肺炎，直到出現急性呼吸衰竭和腎功能衰竭，臨床醫生想到血管炎，雖然及時接受了大劑量糖皮質激素沖擊治療，但臨床效果不佳，直至接受環磷酰胺治療，癥狀才出現好轉。如果在出現腎功能衰竭及呼吸衰竭前能明確診斷并治療，也許能阻斷MPA進程，治療效果將更好。雖然近年來大家對MPA的認識及治療效果不斷提高，但重癥患者死亡率仍高達50%，臨床醫生對重癥MPA的處理仍深感棘手。對于有不明原因血尿、進行性腎功能惡化伴有呼吸道癥狀的患者，應早期做免疫抗體檢測，早期腎穿刺活檢有助確診［12］，尤其對ANCA陰性的患者應盡早行病理組織學檢查。MPA臨床表現復雜、多變，多系統受累，病情發展迅速，并發癥多，死亡率較高，故應高度重視，做到早發現，早診斷，及時使用激素或聯合免疫抑制劑治療，改善預后、減少死亡。

1 中華醫學會風濕病學分會.顯微鏡下多血管炎診治指南 (草案) ［J］.中華風濕病學雜志，2004，8(9):564－566.

2 Fernando C，Fervenza.Rituximab in ANCA－associated vasculitis:Fad orfact? ［J］.Nephron Clin Pract，2011，118:182－188.

3 Chung SA，Seo P.Microscopic polyangiitis［J］.Rheum Dis Clin North Am，2010，36(3):545－558.

4 丁磊，張志剛，李虹，等.老年ANCA相關性小血管炎肺損害11例臨床分析［J］.中國血液凈化，2010，9(2):80－83.

5 李俊，蔡柏薔.顯微鏡下多血管炎29例肺部病變特點分析 ［J］.中國實用內科雜志，2008，28(11):940－951.

6 李華玲，張東友，周益群，等.抗中性粒細胞胞漿抗體相關性原發性小血管炎的肺部影像表現 (附2例報告)［J］.中國中西醫結合影像學雜志，2010，8(1):52－54.

7 吳虹，孫克冰.顯微鏡下多血管炎累及肺臟12例臨床特點分析 ［J］.臨床內科雜志，2010，27(10):712－713.

8 吉俊，丁小強.以肺部表現首發的抗中性粒細胞胞漿抗體陰性的原發性小血管炎一例［J］.上海醫學，2006，29(2):130－131.

9 蔡少華.抗中性粒細胞胞漿抗體相關性系統性小血管炎 ［J］.中華耳科學雜志，2009，7(4):282－295.

10 謝紅旗，呂天羽，李曉艷，等.誤診為肺部疾病的ANCA相關性小血管炎臨床分析［J］.臨床肺科雜志，2009，14(2):257－258.

11 秦旭惠，秦旭英.肺多發性小血管炎CT表現［J］.實用放射學雜志，2010，26(2):290－291.

12 陳煒，劉雪峰，黃亞軍，等.重癥顯微鏡下多血管炎患者的診治 ［J］.中華急診醫學雜志，2010，19(3):320－321.