人尿激肽原酶治療急性腦梗死75例臨床療效觀察

鄒曉輝，王詠龍，黨利華

(深圳市寶安區人民醫院神經內科，廣東 深圳 518101)

人尿激肽原酶治療急性腦梗死75例臨床療效觀察

鄒曉輝，王詠龍，黨利華

(深圳市寶安區人民醫院神經內科，廣東 深圳 518101)

目的 觀察人尿激肽酶原(尤瑞克林)的臨床療效。方法將150例確診為急性腦梗死、不符合溶栓條件且發病時間在48 h內的患者，分為治療組和對照組，各75例。兩組在治療原有疾病、使用抗血小板藥物(阿司匹林腸溶片)和調脂藥物(辛伐他汀片)相同的基礎上，治療組加用尤銳克林靜滴兩周，對照組加用燈盞細辛治療兩周。治療前后兩組均以NIHSS、MRS量化評價療效。結果與對照組比較，尤瑞克林組治療7 d、14 d的NIHSS評分由(15.1±4.9)分下降至(11.1±4.1)分、(7.9±2.1)分、MRS評分由(4.21±2.12)分下降至(3.10±1.79)分、(2.56±1.64)分，與對照組比較下降更為顯著，差異具有統計學意義(P＜0.05)。結論尤瑞克林能更有效地改善和促進急性腦梗死患者的神經功能缺損癥狀的恢復。

尤瑞克林；急性腦梗死；療效

腦梗死是神經系統常見疾病，其發病率呈逐年升高傾向，致殘率、病死率較高，嚴重困擾社會和家庭。在治療方法上，循證醫學療效肯定的超早期溶栓療法，由于受醫療、交通條件，對本病的認識和價格昂貴的局限，不易普及。尤瑞克林作為近年我國自行研制的一類新藥，能選擇性擴張缺血腦組織微小動脈[1]，增加局部腦血流量，改善梗死灶內血供；提高紅細胞的變形能力和氧解離能力，促進腦損傷部位新生血管形成[2-3]；促進組織對葡萄糖的利用，并抑制血小板的聚集功能以及抑制神經元凋亡。現將我院神經內科三年來使用尤瑞克林治療急性腦梗死的情況做一回顧分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選標準：首次發生的腦梗死；發病時間≤48 h；符合1995年第四次全國腦血管病學術會議制定的診斷標準；年齡≥18歲；4分≤NIHSS≤20分；頭顱CT或/和MRI排除顱內出血。排除標準：3分≥NIHSS≥21分；以往有腦出血、腦腫瘤、腦外傷及其他腦部病變者；心功能不全；慢性肝病(A/G倒置)，丙氨酸轉氨酶(ALT)升高(大于正常值1.5倍)；血肌酐升高(大于正常值1.5倍)；近期有出血性疾病或有出血傾向者；過敏體質，對多種藥物有過敏者；妊娠期或哺乳期婦女；近期使用血管緊張素類藥物者。選取2009年1月至2011年10月符合上述標準的急性腦梗死住院病例150例。分為治療組75例，其中男45例，女30例，年齡25～77歲，平均(59.60±12.50)歲；對照組75例，其中男48例，女27例，年齡29～79歲，平均(62±13.80)歲。兩組患者治療的基本情況差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者在同步治療各自原有基礎疾病，使用抗血小板聚集藥物(阿司匹林腸溶片100 mg)和降低血脂藥物(辛伐他汀片20 mg)相同的基礎之上，治療組給予尤瑞克林0.15 PNA單位加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注30 min，qd，連用14 d；對照組給予燈盞細辛30 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注，qd，連用14 d。顱內壓增高者給予20%甘露醇(Monnital)125 ml q12 h～q8 h，維持水、電解質平衡，動態監測血壓、脈搏、呼吸。

1.3 評價方法 全部患者治療前、治療后7 d和14 d采用美國國立衛生研究院卒中量表(Nati onal Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評定患者神經功能缺損程度。采用改良Rankin量表(Modi fied Rankin Scale，MRS)評定患者殘疾程度。

1.4 療效標準 臨床療效根據治療前后NIHSS評分的變化及殘障水平量化評定。基本痊愈：NIHSS評分減少91%～100%，殘障程度0級；顯著進步：NIHSS評分減少46%～90%，殘障水平1～3級；進步：NIHSS評分減少18%～45%；無變化：NIHSS評分減少或增加＜18%；惡化：NIHSS評分增加＞18%；死亡。

1.5 統計學方法 采用SPSS11.5統計軟件包進行統計學處理，所有數據均以均數±標準差表示，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 NIHSS評分比較 兩組在分別給藥治療第7、14天后，較治療前NIHSS評分均有明顯降低；且與對照組比較，治療組評分降低更為明顯，差異具有統計學意義，見表1。

2.2 MRS評分比較 兩組給藥治療第7、14天后，MRS評分較治療前均明顯降低；且與對照組比較，治療組評分降低更為明顯，差異具有統計學意義，見表2。

表1 兩組患者治療前后NIHSS評分比較

表1 兩組患者治療前后NIHSS評分比較

注：與治療前比較，*P＜0.05(7 d)，P＜0.01(14 d)；與對照組比較，#P＜0.05。

?

表2 兩組患者治療前后MRS評分比較

表2 兩組患者治療前后MRS評分比較

注：與治療前比較，*P＜0.05(7 d)，P＜0.01(14 d)；與對照組比較，#P＜0.05。

?

2.3 兩組患者臨床療效比較 治療14 d后，治療組總有效率(基本痊愈＋顯著進步＋進步)為88.0%，對照組為78.7%，差異具有統計學意義，見表3。兩組均無死亡病例出現。

表3 兩組患者治療后臨床療效比較[例(%)]

3 討論

人尿激肽原酶(尤瑞克林)是從健康男性尿液中提取精制的糖蛋白，本研究結果顯示，無論是治療組治療前后的比較，還是治療組與對照組治療前后的比較，其療效差異都具有統計學意義；用藥時間越早，效果越好；用藥第二周，盡管療效不如第一周，但依然顯示出明顯的治療作用。其治療急性腦梗死的作用機制，可歸納為以下幾個方面。其一，人尿激肽原酶在血漿中能將激肽原催化水解為胰激肽和緩激肽，后兩者通過激肽酶1水解為去精氨酸胰激肽和去精氨酸緩激肽[4-7]，它們與激肽受體結合而發揮作用。激肽受體有兩種，即β1受體和β2受體。正常組織中只有B2受體，是正常狀態下發揮生物學效應的主要受體。B1受體只有在組織受缺血等損傷后，由損傷組織的血管內皮細胞誘導生成，對去精氨酸胰激肽和去精氨酸緩激肽具有明顯的親和力(前者大于后者)[6，8]，亦即人尿激肽原酶對血管作用具有選擇性。具體地說，就是急性腦梗死發生時，缺血部位血管內皮細胞誘導合成B1受體，此時人尿激肽原酶及相關代謝產物等作用于B1受體，選擇性的使缺血部位腦組織的微動脈擴張，增加微循環的血流量，提高缺血部位腦組織的葡萄糖和氧含量而發揮作用。其二，促進缺血腦組織新血管形成：研究表明，遺傳性β1受體缺乏能使缺血區無法形成新生血管[9]，說明β1受體在促進缺血組織新血管形成中起重要作用。急性腦缺血和細胞損傷時，缺血區細胞β1受體表達上調，人尿激肽釋放酶(HUK)通過其代謝產物去精氨酸胰激肽與β1受體結合，并進一步通過IP3-Akt-β或鈣調蛋白途徑激活eNos-VEGF誘導腦組織新血管形成[10]。HUK的治療時間窗明顯長于其他治療腦梗死的藥物，與新生血管的形成不無關系。該治療組治療14 d后的NIHSS評分繼續走低的幅度大于對照組也說明新生血管在急性腦梗死神經功能缺損的恢復中起后續治療作用。其三，抑制細胞凋亡，減少炎癥細胞浸潤：動物模型研究表明，大鼠大腦中動脈閉塞后，靜脈或腦室內注射HUK能顯著減輕缺血再灌注誘導的神經功能缺損，縮小腦梗死體積，減少神經元和膠質細胞凋亡，抑制炎性細胞浸潤，促進缺血腦組織內新血管的形成和神經發生[11]。此外，研究還表明，大鼠急性局灶性缺血再灌注損傷后3 d內，經HUK處理，Bcl-2蛋白(抑制凋亡蛋白)表達增多，Bax蛋白(促凋亡蛋白)表達減少，抑制神經細胞發生凋亡，挽救缺血半暗帶神經元[12]，起神經保護作用。

[1]Nagano H,Suzuki T,Nakamura S,et al.Pharmacological kallikrein protects against ischemic stroke by inhibiting apoptosis and inflammation and promoting angiogenesis and neurogenesis[J].Yakugaku Zasshi,1993,113(11):803-809.

[2]Xia CF,Yin H,Yao YY,et al.Kallikrein protects against ischemic stroke by inhibiting apoptosis and inflammation and promoting angiogenesis and neurogenesis[J].Human Gene Therapy,2006,17 (2):206-219.

[3]Ling L,Hou Q,Xing S,et al.Exogenous kallikrein enhances neurogenesis and angiogenesis in the subventricular zone and the peri-infarction region and improves neurological function after focal cortical infarction in hypertensive rats[J].Brain Research,2008,1206: 89-97.

[4]汪 濤,康 毅,婁建石.激肽釋放酶-激肽系統的心血管領域研究進展[J].中國藥理學與毒理學雜志,2003,17(6):466-470.

[5]井明艷,孫建義.激肽釋放酶的研究進展[J].中國抗生素雜志, 2005,30(3):187-192.

[6]楊劍輝,孟建中.激肽釋放酶-激肽系統與高血壓[J].國外醫學泌尿系統分冊,2003,23(6):765-768.

[7]黃培堅,文國強.激肽釋放酶-激肽系統與腦缺血[J].海南醫學, 2010,21(1):32-35.

[8] Marcondes S,Antunes E.The plasma and tissue kininogen-kallikrein-kinin system:role in the cardiovascular system[J].Curr Med Chem Cardiovasc HematolAgents,2005,3(1):33-44.

[9]Bhoola KD,Figueroa CD,Worthy K.Bioregulation of kinins:kallikreins,kininogens,and kininases[J].Pharmacol Rev,1992,44: 1-80.

[10]周樂平,王均爐.人組織激肽釋放酶的神經保護作用[J].國際腦血管病雜志,2007,15(9):678-681.

[11]Chao J,Chao L.Experimental therapy with tissue kallikrein against cerebral ischemia[J].Front Biosci,2006,11:1323-1327.

[12]陸伶俐,劉振華,謝惠芳,等.人尿激肽原酶對急性局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠細胞凋亡的影響[J].中華神經醫學雜志,2008,7 (3):273-277.

R743.33

B

1003—6350(2012)13—026—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.13.011

2012-01-16)

鄒曉輝(1958—)，男，廣東省深圳市人，副主任醫師，本科。