替莫唑胺聯合放療治療多形性膠質母細胞瘤的臨床療效觀察

趙鶴翔，高利民，馮文，高晉健

(中航工業三六三醫院神經外科，四川成都610041)

替莫唑胺聯合放療治療多形性膠質母細胞瘤的臨床療效觀察

趙鶴翔，高利民，馮文，高晉健

(中航工業三六三醫院神經外科，四川成都610041)

目的評價替莫唑胺聯合放療治療膠質母細胞瘤的臨床效果及相關影響因素。方法采用前瞻性隨機對照方法，對2006年8月至2011年3月287例符合納入標準的膠質母細胞瘤患者，按0.9：1隨機分為放療組136例，替莫唑胺+放療組151例。Kaplan-Meier生存曲線法分析兩組患者2年總體生存時間及無復發生存時間。采用COX風險比例模型，納入年齡、性別、手術切除范圍、小型精神狀態量表評分、WHO體力狀況評分等，評價兩放療組患者死亡風險率，同時比較單個影響因素間相對死亡風險。結果隨訪2年后，替莫唑胺+放療組中位生存期14.8個月，放療組11.7個月。替莫唑胺+放療組調整死亡風險率為0.53(95%CI 0.41～0.67；P＜0.01)。替莫唑胺+放療組無復發中位生存期6.8個月，放療組4.9個月。手術切除程度與生存時間有明確關系(P＜0.01)；從活檢及部分切除到大部分切除再到次全切，死亡風險依次下降0.64(95%CI 0.54～0.73)。結論替莫唑胺聯合放療能明顯延長患者術后生存時間，手術切除程度仍對該類患者預后有決定性影響。

膠質母細胞瘤；替莫唑胺；放療；多因素分析

膠質母細胞瘤與間變型星形細胞瘤是成年人中最常見的惡性浸潤性顱內腫瘤。目前公認的治療方案是盡可能手術切除加術后放療，同時聯合亞硝基脲類化療。盡管采取上述措施后，腫瘤仍在短期內復發。替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)作為新型口服二代烷化劑，具有廣譜抗腫瘤活性。其在1～3期臨床試驗中療效已被反復論證[1-3]，而國產化的TMZ則使其成本下降1/3。前期臨床試驗證實其毒副作用低，口服耐受性良好，療效明確，但尚缺乏更大范圍隨機對照試驗比較。

1 資料與方法

1.1 納入標準1)2006年8月至2011年3月于我科就診的18～70歲膠質母細胞瘤患者；2)WHO體力狀況評分2級或以下；3)正常血細胞計數分類，肝腎功良好(中性粒＞1 500個/ml；血小板＞100 000個/ml；肌酐＜正常上限1.5倍；總膽紅素＜正常上限1.5倍；肝功＜正常上限3倍)；4)術后接受糖皮質激素治療患者需平穩或減量至14 d；5)所有患者簽署知情同意書；6)患者常住四川省內。

1.2 排除標準1)干預前有其他放療或化療史；2)術后至放療時間超過6周；3)排除妊娠期或哺乳期婦女；4)后期接受其他放療或化療方案。

1.3 樣本含量采用兩樣本均數比較

式中n表示試驗樣本量，表示總體方差，可由兩樣本方差估計。設κ=0.9，α=0.05，β=0.10，單側檢驗，得實驗組需162例，對照組需145例。實際納入試驗組151例，對照組136例。

1.4 分層因素對膠質母細胞瘤患者預后可能混雜因素篩查[4]，納入年齡(≥50歲，＜50歲)，MMSE (≤26分，27～29分，30分)，WHO體力狀況評分(0分，1分，2分)，手術切除范圍(次全切≥90%，大部分切除60%～90%，活檢及部分切除)等因素。為便于COX回歸，將其相關因素按計數資料分層。

1.5 研究措施

1.5.1 治療方案放療：總劑量60 Gy，每日單次分割計量2 Gy，每周連續5 d，共6周。采用直線加速器對增強MRI確定腫瘤周圍2～3 cm范圍內照射；化療：同步治療期TMZ從放療開始第1天予75 mg/(m2·d)，每周7 d，直到放療結束。休息4周進入輔助治療期，28 d為一個周期，每周期服用5 d，停藥23 d。第1周期150 mg/(m2·d)，第2周期若無異常則以200 mg/(m2·d)開始至試驗終點。

1.5.2 隨訪在院期間每周查1次血常規，第3周加查肝腎功。各組患者于給藥后3個月行相應頭部增強MRI評價術后實體腫瘤變化。放療結束后28 d開始隨訪，每3個月隨訪一次，包括近期MRI、血常規、MMSE、健康相關生存質量量表。

1.5.3 療效標準1)膠質瘤復發：體積增大25%或出現新病灶或患者臨床癥狀加重；2)無復發生存期：從開始隨機化到影像學或臨床惡化時間；3)試驗終點至2011年3月末，患者死亡發生或患者隨訪滿2年。若患者死亡時沒有確切腫瘤復發表現，又除外其他已知因素，則認為其死亡時間為腫瘤復發。

1.6 統計學方法1)兩組間生存時間及無復發生存時間比較采用Kaplan-Meier生存曲線；2)采用COX回歸對可能混雜因素與患者死亡及腫瘤復發相互關系進行評價，并計算經COX調整后相對死亡風險。

2 結果

2.1 一般資料2006年8月至2011年3月共287例患者按0.9：1隨機給予放療或放療+TMZ治療。患者均來源于四川省內或常駐四川省內。273例(95.2%)患者接受腫瘤減壓手術。兩組患者基線資料見表1。

表1 兩組患者基線資料(例)

2.2 治療情況放療期間，放療組8例因疾病進展未能按時完成計劃治療；TMZ+放療組除1例自行退出外，其余7例因疾病進展未能完成計劃治療。完成放療后137例TMZ+放療患者開始接受TMZ輔助治療。該組54%的患者完成了6個周期的TMZ治療。未能完成計劃TMZ治療的主要原因是疾病進展，另外有4例患者出現血細胞減少或肝腎功能損害，6例患者自行退出，見表2。

2.3 治療效果經隨訪24個月后，257例患者死亡，占89%。TMZ+放療組較放療組的未調整死亡風險是0.54(log-rank test 95%CI 0.42～0.63，P＜0.01)。即膠質母細胞瘤患者術后TMZ+放療組相對于放療組降低46%的死亡風險。TMZ+放療組中位生存期14.8個月(95%CI 12.9～16.6)，放療組11.7個月(95%CI 10.5～12.9)TMZ+放療組兩年生存率為15.9%，放療組4.3%。TMZ+放療組無復發中位生存期6.8個月(95%CI 6.7～7.0)，放療組4.9個月(95% CI4.7～5.0)。TMZ+放療組相對于放療組的未調整疾病進展風險率為0.15(log-rank test 95%CI 0.04～0.25，P＜0.01)。采用COX風險比例模型對死亡風險或復發風險調整。納入可能混雜因素分析(手術切除范圍、WHO體力狀況評分、年齡、性別、MMSE)。經調整后，TMZ+放療組較放療組的死亡風險是0.53 (log-rank test 95%CI 0.41～0.67，P＜0.01)，其結果與未調整結果近似。經COX回歸后除放療及TMZ干預外(P＜0.01)，患者的年齡、性別、WHO體力狀況評分、MMSE等與患者死亡風險關系不大(P＜0.05)。而手術切除范圍對患者生存時間影響顯著，從活檢及部分切除到大部分切除再到次全切，死亡風險依次下降0.64(95%CI 0.54～0.73，P＜0.01)。對切除范圍分層后，TMZ+放療組中，次全切患者中位生存時間18.8個月(95%CI 17.5～20.1)，部分切除患者中位生存期10.5個月(95%CI 8.2～12.8)；放療組中，次全切患者中位生存期14.6個月(95%CI 12.8～16.5)，部分切除患者中位生存期9.6個月(95%CI 7.6～11.6)。

表2 兩組患者治療情況(例)

3 討論

化療作為放療的輔助治療方式對惡性膠質瘤治療已有超過30年歷史，之前的化療取得進展非常有限。少數隨機對照試驗采用通過血腦屏障及脂溶性較好的亞硝基脲類藥物，由于此類試驗多數是規模小，干擾因素多，因而參考價值有限。自從TMZ 3期臨床試驗2005年治療效果公布后[1]，TMZ+放療對惡性膠質瘤特別是膠質母細胞瘤的治療已成為公認措施。對于相關預后因素的判斷將更有助于我們對患者采取個性化治療方案。

本研究前期臨床試驗階段與Stupp相比，其TMZ+放療組與放療組樣本大小為1：1，而我們由于經費限制，在盡可能減少對實驗結果影響情況下，將TMZ+放療組與放療組配比為1：0.9。Stupp等[1]采用“泰道”(Temdol，Schering-Plough)，而本研究采用“蒂清”。與其結果相比中位生存期近似，中長期效果稍差。而注意到Stupp等[1]試驗中，72%的放療患者和58%的TMZ+放療患者在腫瘤進展后選用了其他補救性化療方案。而我們的樣本對這部分患者予以剔除，是否存在TMZ與其他化療藥物交叉疊加效應？筆者未發現國內外發表相關報道；或是由于6-0甲基鳥嘌呤轉移酶MGMT的干擾？本實驗未予篩查，尚需進一步驗證。

由于本試驗主要是對TMZ聯合早期放療能否延長患者的生存時間，而對于TMZ聯合放療的同步治療期與輔助治療的效果區別尚無法回答。由于很好的控制了兩組患者基線水平，結果顯示兩組間治療效果差異，即中位生存期延長3.1個月是由分配的TMZ治療產生的。一旦患者接受治療方案，我們認為最重要即是化療早且足量。同步治療期連續服藥有四個原因：①每天連續低劑量化療既能在劑量密度上與標準劑量相當，同時又不增加毒副效應。②Heigi等[5]認為連續服用烷基化藥物能使患者去除MGMT基因，使原來對TMZ不敏感的患者MGMT基因靜止，從而使患者受益。③TMZ聯合放療具有確切增效作用。④為保證化療患者有足夠的TMZ劑量暴露，因而增加了6個周期的輔助治療。

在對膠質母細胞瘤患者預后混雜因素篩查中，本研究納入因素均有文獻報道[5]。有爭議的是對腫瘤大小與腫瘤部位的選取，本研究未納入上述因素，主要考慮研究觀察點是從患者病例正是膠質母細胞瘤后開始，此時絕大多數患者均行減壓手術，腫瘤大小對患者預后的影響實際與手術切除范圍因素并行。

對手術范圍分層后，TMZ+放療在次全切患者中獲益更加明顯，相對于部分切除患者，全切患者TMZ+放療中位生存期增加8.3個月。而單純放療中，全切患者相對于部分切除患者中位生存期增加5個月。對混雜因素進行COX回歸權重后，我們的結果再次驗證了手術切除范圍對患者死亡有重要影響，部分切除患者其死亡風險為次全切患者的2.8倍。國外報道這一比例從1.3～3.7倍不等[6]。當然本組患者也存在少數部分切除患者存活了相對較長時間(＞2年)。從患者個體對醫生期望出發，我們不可能對療效做出預測，但外科醫生應該給患者提供可能得到的最好治療方案。

參考文獻

[1]Stupp R,Mason W,van de bent MJ,et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J].N Engl J Med,2005,352：987-996.

[2]Ferrandon S,Saultier P,Carras J,et al.Telomere profiling：toward glioblastoma personalized medicine[J].Mol Neurobiol,2012 [Epub ahead of print].

[3]Yung WK,Albright RE,Olson J,et al.A phaseⅱstudy of temozolomide vs.procarbazine in patients with glioblastoma multiform at first relapse[J].Br J Caner,2000,83：588-593.

[4]Langsenlehner T,Groll MJ,Quehenberger F,et al.Neoplasma Interdisciplinary treatment of glioblastoma：Analysis of prognostic factors and treatment results in unselected patients[J].Neoplasma, 2012,59(6)：662-668.

[5]Heigi ME,Diserens AC,Gorlia T,et al.MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma[J].N Engl Med,2005, 352：997-1003.

[6]De Bonis P,Fiorentino A,Anile C,et al.The impact of repeated surgery and adjuvant therapy on survival for patients with recurrent glioblastoma[J].Clin Neurol Neurosurg,2012[Epub ahead of print].

Effect of temozolomide plus radiotherapy in the treatment of glioblastoma.

ZHAO He-xiang,GAO Li-min,FENG Wen,GAO Jin-jian.Department of Neurosurgery,AVIC 363 Hospital,Chengdu 610041,Sichuan,CHINA

ObjectiveTo evaluate the effect of temozolomide plus radiotherapy in the treatment of glioblatoma,and to investigate the possible influence factors of the prognosis.MethodsTwo hundred and eighty-seven glioblastoma patients undergoing debulking surgery from August 2006 to March 2011 were randomized into two groups according to the proportion of 0.9/1：the radiotherapy group(n=136)and radiotherapy plus temozolomide group(n= 151).The overall survival and progression-free survival after 2 years of both groups were compared with Cox propotional-hazard models.ResultsDuring the follow-up of 2 years,the median survival was 14.8 months in the radiotherapy plus temozolomide group and 11.7 months in the radiotherapy group.The mortality risk in the radiotherapy plus temozolomide group was 0.53(95%CI 0.41～0.67;P＜0.01).The progression-free survival was 6.8 months in the radiotherapy plus temozolomide group and 4.9 months in the radiotherapy group.The extent of surgery showed obvious correlation with the survival.The mortality risk decreases 0.64(95%CI 0.54～0.73),respectively,from biopsy to partial resection,mostly resection,total resection.ConclusionTemozolomide plus radiotherapy for glioblastoma can prolong the survival duration,and the extent of surgery exerts decisive influence on the prognosis.

Glioblastoma;Temozolomide;Radiotehrapy;Multivariate analysis

R730.264

A

1003—6350（2012）24—01—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.24.001

2012-06-25)

趙鶴翔(1983—)，男，四川省成都市人，主治醫師，碩士。