貝那普利聯合樂卡地平治療原發性高血壓的療效與安全性

張玉平，趙偉平，王翼鳳，李 瑾，楊雪蓮，蘇錦興

高血壓與致殘、致死率極高的心腦血管事件密切相關，而控制高血壓可以有效預防這些事件的發生。雖然目前有許多品種的降壓藥品，但任何單藥治療非1級高血壓患者，血壓控制率不超過20% ～30%，2種或2種以上藥物聯合治療，血壓控制率為 60% ～70%［1］。臨床試驗［2］表明，聯合治療能顯著提高血壓達標率，提高患者用藥依從性，從而達到降低心腦血管疾病發生率、死亡率的目的。貝那普利是第三代血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)，已常規應用于控制高血壓臨床治療［3］，多項研究顯示，其與氨氯地平聯合降壓的降壓效果和安全性比單用貝那普利更具有顯著優勢［4］。樂卡地平是新型高脂溶性的鈣離子拮抗劑(CCB)，有報道，其與依那普利聯合控制高血壓具有良好的降壓效果和長期耐受性［5］。本研究旨在應用貝那普利聯合樂卡地平治療原發性輕中度高血壓，并與單藥貝那普利比較，觀察聯合用藥的療效和安全性，為臨床應用提供依據。

1 對象和方法

1.1 研究對象 納入2011年1-12月門診輕中度高血壓患者80例。入選標準:年齡18～70歲;符合2010年《中國高血壓防治指南》診斷標準的原發性輕、中度高血壓患者;初診高血壓或原有高血壓患者停用原降壓藥2周后血壓符合以下標準:90 mmHg≤DBP＜110 mmHg，或 140 mmHg＜SBP＜180 mmHg;自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標準:其他疾病導致的繼發性高血壓;對CCB、ACEI不耐受;有高血壓腦病、腦血管意外、短暫性腦缺血發作、心肌梗死、心絞痛及其他嚴重心腦血管病史;1型糖尿病或2型糖尿病血糖控制不良;合并肝、腎功能損害及其他嚴重疾病;孕婦、哺乳期婦女、嚴重心律失常。

1.2 方法 聯合治療組(A組)服用貝那普利10 mg+樂卡地平(意大利利康化工及制藥有限公司，批號:110302)10 mg/d，單藥組(B組)服用貝那普利10 mg/d。用藥4周后DBP＜90 mmHg的患者維持原劑量繼續服用4周;DBP≥90 mmHg的患者貝那普利劑量加倍至20 mg，繼續服藥4周。安靜狀態下水銀柱血壓計測定診室坐位血壓，測壓前受試者至少休息15 min，右上臂共測量3次，取平均值?；颊呓浐Y查入組后1 d內即開始晨起服用藥物，并于第1、4、8周時進行隨訪，記錄血壓、心率、不良事件。初診及治療8周末行血常規、尿常規、肝腎功能、心電圖檢查。

1.3 評價指標 主要療效評價指標為血壓達標率。血壓達標標準:普通高血壓患者血壓降至140/90 mmHg以下;老年患者(＞65歲)的收縮壓降至150 mmHg以下;糖尿病、腎病、冠心病及腦卒中后患者降至130/80 mmHg以下。次要療效評價指標為血壓值及血壓下降幅度。安全性評價指標:記錄咳嗽、頭暈、頭痛、面踝水腫等不良反應事件及治療前后血/尿常規、肝腎功能異常，統計不良事件發生率。

1.4 統計學分析 采用SPSS 11.0統計軟件對數據進行分析。計量數據以均數±標準差表示，采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 80例患者入選本研究并隨機分組，其中A組40例，B組40例。A組有1例不符合入選標準被剔除，B組3例因不良反應提前終止治療，故實際完成76例，A組39例(男23例，女16例)，B組37例(男26例，女11例)。兩組性別、年齡、基線血壓均衡可比(P＞0.05)。

2.2 血壓變化 治療1、4、8周后，兩組血壓較治療前均有顯著下降(P＜0.05，見表1)。血壓下降幅度見表2。

表1 兩組治療前后血壓比較

表2 兩組血壓下降幅度比較

2.3 降壓達標率 治療1、4、8周時，兩組降壓達標率均呈顯著升高趨勢。1周時，A組血壓達標18例，B組14例，達標率分別為46.2%和37.8%(P＞0.05)。4周時，A組血壓達標32例，B組22例，達標率分別為82.1%和59.5%(P＜0.05)。8周時，A組血壓達標34例，B組為25例，達標率分別為87.2%和67.6%(P＜0.05)。

2.4 增加藥物劑量情況 治療4周時，A組有7例(17.9%)患者需加倍劑量，B組有 15例(40.6%)患者加倍劑量，兩組差異具有統計學意義(P＜0.05)。

2.5 安全性評價 治療期間A組無不良事件，B組發生3例，其中2例因干咳不能耐受而提前退出研究，1例于服藥后1周因低血壓(82/50 mm-Hg)而結束治療。未發生危及生命的嚴重不良事件。兩組治療前后血/尿常規、肝腎功能等實驗室指標及心電圖未見明顯改變。

3 討論

大量流行病學研究證明，心腦血管病發病和死亡的危險與血壓水平呈正相關［6-7］，控制高血壓可以有效預防這些事件的發生。美國JNC7指出，2級以上高血壓患者需要盡早聯合治療［8］。英國NICE指南也提出，ACEI聯合CCB可以作為年輕高血壓患者和老年高血壓患者最初的聯合治療方案［9］。ACEI和CCB是兩類常用治療高血壓的藥物，其特點除具有降低血壓，對心、腦、腎靶器官有保護作用外，并能逆轉心血管重構，對糖代謝和脂質代謝無不良影響。它們的作用機制不同，藥效和不良反應有差異，兩類藥聯合應用，可互為補充，有效性和安全性得以增加。

本研究應用貝那普利聯合樂卡地平治療輕中度高血壓，并與單藥貝那普利比較，聯合藥物治療第4、8周時，降壓達標率顯著提高，4周時，A、B兩組血壓達標率分別為82.1%和59.5%(P＜0.05);8周時為87.2% 和67.6%(P＜0.05)。聯藥組血壓下降幅度也顯著大于單藥組，降壓強度明顯優于單藥組(P＜0.05)。

樂卡地平擴張機體動脈降壓機制可引起周圍水腫、血管擴張等不良反應，聯用具有擴張小靜脈作用的貝那普利可在血流動力學上互補，從而抵消該不良反應。本研究治療組患者未出現不良主訴，未出現CCB常見不良發應如踝部水腫等體征，符合其他相關聯合用藥安全性研究報道［2］。

本研究結果顯示，貝那普利聯用樂卡地平與單用貝那普利比較，可顯著降低輕中度高血壓患者血壓，提高降壓達標率，且無明顯不良反應。

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