顱底脊索瘤的臨床研究進展

李夢遠 綜述，艾 林 審校

脊索瘤是位于中線的原發性骨腫瘤，起源于脊索胚胎殘余組織。脊索瘤呈緩慢進行性生長，病程較長，很少發生轉移。顱底脊索瘤部位深在，毗鄰顱腦重要神經、血管等結構，手術難以完全切除，而且對放化療不敏感，極易殘留復發，預后較差。目前對顱底脊索瘤的治療仍是一重大難題。

1 流行病學

脊索瘤是一種低度惡性骨腫瘤，發病率約為0.08/100 000[1]，占所有原發性骨腫瘤的1%～4%。Virchow于1857年首先報道一種位于斜坡處的病變組織，具有軟骨來源；1894年Ribbert認為其起源于脊索殘余組織，并首次提出使用“脊索瘤”這一術語。

脊索瘤絕大部分累及中軸骨，大多數發生在骶尾部(50%)，其次為蝶枕聯合區(35%)及脊柱(15%)；McMaster等[1]報道，32.8%起源于脊柱，32.0%起源于顱底部，29.2%起源于骶尾部，6.0%脊索瘤可見于中軸骨之外部位，Dabskal[2]又將發生于中軸骨之外的脊索瘤稱為副脊索瘤。

顱底脊索瘤可見于任何年齡，對于發病年齡國內外報道不盡相同。Forsyth等[3]報道顱底脊索瘤患者的平均年齡為42.6歲；Gay等[4]認為平均年齡為45.1歲；Al-Mefty等[5]報道的年齡偏小，平均為38.4歲；Crockard等[6]報道平均年齡為58.1歲；國內周定標等[7]則認為平均為38.6歲；Wu等[8]報道的平均年齡最小，為35.3歲。綜上所述，顱底脊索瘤發病高峰約為35.0～60.0歲左右。有的文獻報道兒童和青少年罕見，不足所有脊索瘤的5%[1]。位于骶尾部的腫瘤患者多以中老年患者為主，而位于蝶枕部的患者多以年輕人為主。男女發病比例約為2∶1。由于腫瘤生長緩慢，從出現腫瘤相關癥狀到確診往往需要1年以上，自出現癥狀，平均生存期約為12～41個月[9]。一旦出現癥狀，瘤體已相當大。脊索瘤轉移率不高，晚期可發生轉移，5%的腫瘤可轉移到肺、骨骼、皮膚以及腦等部位。腫瘤復發率高，文獻報道達67%～85%[10]。遠處轉移對患者的生存率影響很小，而局部復發為最重要的預測患者死亡率的指標[11]。

2 組織病理學

脊索瘤屬于原發低度惡性骨腫瘤，具有局部侵襲特性和局部高復發性。腫瘤大體呈灰褐色，通常體積相對較大，質地軟韌不均，呈半透明膠凍樣，部分瘤組織內混有骨質成分并可見纖維分隔，可伴有出血、壞死和囊變，血供豐富。腫塊分界清楚，但在肉眼辨認的腫塊邊界外常仍有腫瘤組織，此為術后復發率高的原因之一[12]。根據腫瘤細胞分化程度和形態學特點，2002年WHO腫瘤分型將其分為經典型脊索瘤、軟骨樣型脊索瘤和低分化型脊索瘤3個亞型。脊索細胞具有某些軟骨和上皮細胞的特性，對S-100蛋白、細胞角質蛋白(CK)和上皮細胞膜抗原(EMA)反應呈強陽性。S-100和EMA同時表達是脊索組織的標志，并且脊索瘤仍保持此特征。

3 臨床表現及分型

3.1 臨床表現

顱底脊索瘤生長緩慢，臨床癥狀比較隱匿，早期癥狀不典型。頭痛為最常見癥狀，可持續數月至數年。臨床表現取決于病變的部位、大小以及與鄰近結構的關系。腫瘤常見于斜坡、蝶鞍，可累及海綿竇、垂體窩，甚至鼻竇等毗鄰重要結構，壓迫相應顱神經產生相應的臨床表現，部分甚至突破硬腦膜、擠壓腦干。常見的臨床表現有復視、視物模糊或視力下降等， 還有其他如鼻塞、耳鳴、眩暈、面部麻木或輕偏癱、吞咽困難、舌肌萎縮、聲嘶、飲水嗆咳、走路不穩等癥狀。

3.2 臨床分型與分期

顱底脊索瘤的臨床分型及分期對臨床治療與評估具有重要的指導意義。分型及分期的結合可以較準確反映病變的部位及程度，對術前手術入路的選擇，術后療效及判定預后均有實際意義。

3.2.1 臨床分型

顱底脊索瘤主要發生于蝶枕聯合處，位置較深，鄰近顱底解剖結構復雜，腫瘤可向四周伸展，因此臨床上按腫瘤發展方向和侵及鄰近結構的不同，國內外學者對此提出了不同的臨床分型。

Kamrin最早將顱底脊索瘤分為鞍旁型和斜坡型；Nakano等報道了2型及9個亞型；前者過于簡單，不能包含所有的顱底脊索瘤，后者的亞型又太復雜。Thodou等[13]分為蝶鞍型、鞍旁型及斜坡型，其分型對鞍旁型的界定則不明確。以上這幾種分型都對腫瘤的全部發生部位描述不夠詳細，不利于患者臨床表現的分析和手術入路的選擇。

AL-Mefty等[5]的分型方法有些類似分期，Ⅰ型：局限于顱底單個解剖腔隙(如蝶竇，海綿竇，下斜坡或枕骨髁)，瘤體小，癥狀輕微甚至無癥狀；Ⅱ型：瘤體較大，侵犯2個甚至多個顱底解剖腔隙，但可通過一種顱底入路將腫瘤全切；Ⅲ型：廣泛浸潤顱底多個解剖腔隙，需聯合應用2個甚至多個顱底入路才能全切腫瘤。這種分型方法雖然可以反映腫瘤的病變程度，但不能很好的體現腫瘤的部位。

國內黃德亮等[14]進一步分為4型：蝶鞍型，包括蝶鞍、蝶竇、鞍旁、鞍上、鞍背及顱中窩等部位；斜坡型，包括斜坡、鼻咽部、腦干前方、枕大孔前及巖尖部等處；枕顳型，包括頸靜脈孔及其周圍，后顱窩及顳骨底等區域；廣泛型，病變范圍廣泛，超出以上某一類型，甚至延伸至顱底以外區域。此分型概括了顱底脊索瘤全部發生部位，但枕顳型是斜坡向側方發展的結果，認為可以劃分到斜坡型中，此型定義不太明確。

周定標等[7]在2005年追加為5型：鞍區型，腫瘤累及視路和垂體；顱中窩型，腫瘤向鞍旁、顱中窩發展；斜坡型-顱后窩型，腫瘤突向后方壓迫腦干、顱神經和基底動脈；鼻(口)咽型，腫瘤累及鼻咽部；混合型，腫瘤累及范圍廣泛，非以上任何一種類型所能涵蓋。

2010年吳震[15]參考以上分型并結合自己的經驗提出了新的分型：鞍區型、顱中窩型、斜坡型、頸交界型和廣泛型。并詳細的指出5種分型包括的具體范圍。鞍區型：蝶鞍、蝶竇、鞍上、鞍背等結構原發的腫瘤；顱中窩型：腫瘤向鞍旁、顱中窩發展；斜坡型：腫瘤原發于斜坡中上2/3、巖尖等結構；顱頸交界型：腫瘤位于斜坡下1/3至樞椎椎體上緣的骨性結構；廣泛型：超出以上某一個類型范圍，累及鄰近區域或延伸到顱底以上者，一般腫瘤巨大，范圍廣泛。

周定標等[7]和吳震[15]的分型比較詳細，在一定程度上可以反映臨床癥狀及指導手術入路的選擇，但吳震[15]的分型中沒有提及位于鼻咽部的脊索瘤，而將位于斜坡的腫瘤分為了2型，更有助于對斜坡腫瘤的手術指導。目前國內學者大多支持周定標等[7]的分型。

對于顱底脊索瘤的分型，主要目的是解釋臨床癥狀和指導合適的手術入路方式，學者們還可以提出更詳盡及準確的分型。

3.2.2 分期

國內外大部分學者將AL-Mefty等[5]的分型作為臨床分期，但是國內學者在其基礎上又提出了新的臨床分期。

吳彥橋等[16]根據自己的分型(鞍區型、斜坡型及廣泛型)，按照腫瘤進展程度，對每一分型進行了詳細的分期，并認為廣泛型的脊索瘤無法分辨腫瘤的起源，范圍廣泛，只有Ⅳ期。

Wu等[8]的分期為：Ⅰ期，腫瘤原發且生長限于某一部位，完全位于硬膜外，無顱內侵襲，僅有輕微的神經功能障礙；Ⅱ期，腫瘤原發且主要位于硬膜外，但部分突入硬膜下，對顱內結構產生壓迫，有輕、中度的神經功能障礙；Ⅲ期，腫瘤原發、生長廣泛，大部位于硬膜下，壓迫腦干或與腦干粘連，有中、重度神經功能障礙；Ⅳ期，腫瘤為轉移灶，位于硬膜外或硬膜下，有或無神經功能障礙。

4 影像學表現

頭顱X線片一般僅能發現較大腫瘤的骨破壞情況。顱底脊索瘤一般表現為鞍背、后床突、斜坡等顱底骨溶骨性破壞，少數脊索瘤骨破壞區邊緣可見骨硬化，破壞區內可見散在的斑片狀鈣化灶。

顱底脊索瘤的CT掃描可明確病灶中心部位和周邊骨質的改變情況。CT平掃表現為顱底溶骨性或膨脹性骨質破壞，少數可見反應性骨硬化緣，骨破壞區被軟組織腫塊代替，腫塊與正常骨分界不清，病灶內可見破壞殘存的骨碎片及斑片狀鈣化灶，邊緣多呈分葉狀或模糊不清，多呈混雜密度。CT檢查對顯示小的骨質破壞及鈣化較MRI敏感。

MRI在顱底脊索瘤的影像診斷中起著非常重要的作用。MRI軟組織分辨率高，避免了CT上顱骨偽影的影響，能準確顯示腫瘤的部位、范圍及對周圍結構的侵犯情況，同時可清晰顯示腫瘤與腦干、垂體、視束、海綿竇及周圍血管神經等顱底重要結構的關系，并能反映腫瘤的臨床特點，分析臨床癥狀和體征，而且對于確定手術方式及手術入路有重要意義。脊索瘤MRI上多表現為不均勻信號，由于瘤內可有出血、囊變、鈣化及骨組織等多種成分。在T1WI上主要表現為等或低信號，尤其在斜坡黃骨髓的高信號襯托下易被發現；其內可見斑點狀高信號，系瘤內的陳舊性出血或含高蛋白的黏液所致。脊索瘤在T2WI上多呈明顯高信號，這與腫瘤組織特性有關，脊索瘤由富含空泡的液滴細胞和黏液細胞間質構成[17]，使得T2弛豫時間較長，因此在T2WI上呈顯著高信號；腫瘤內部有時可見散在的低信號，提示為血液的降解產物(含鐵血黃素和鐵蛋白)、腫瘤血管流空、死骨、鈣化或纖維間隔；脊索瘤呈分葉狀生長，一般無瘤周水腫或僅有輕度水腫。增強掃描后，絕大數腫瘤常呈中等至明顯不均質強化，多呈“蜂房樣”、“顆粒樣”；偶可表現為輕度強化或無強化，提示瘤內有壞死或大量黏液物質，陳緒珠[18]報道了1例完全囊性的斜坡脊索瘤，內含大量壞死物質，增強后無強化。

顱底脊索瘤的動態增強MRI表現具有特征性，文獻報道呈持續緩慢強化。國內外學者對顱底脊索瘤詳細的動態增強MRI信號變化及其機理尚不明確。1996年Ikushima等[19]認為在注射Gd-DTPA后，測量對比劑強化率(contrast material enhancement ratio，CER)，在240 s內呈持續上升，并且沒有峰值，提示腫瘤強化信號持續升高。另有學者發現增強5 min后腫瘤僅有輕度強化，至30 min時呈顯著均勻強化[20]。2000年江波等[21]進一步提出了顱底脊索瘤的動態時間-信號強度曲線，認為MRI信號曲線分為上升期、平臺期和消退期，在前12～35 min (平均27 min)，信號逐漸上升至最大值，持續35～66 min (平均50 min)后信號逐漸下降。脊索瘤的強化特點直觀地反映了腫瘤組織的生物學特性，緩慢強化說明其血供并不豐富；持續強化可能是腫瘤細胞或黏蛋白有吸附積聚Gd-DTPA的作用所致[19]。盡管其機理尚不明確，但直觀反映了腫瘤的血管形成和瘤組織有關的生物學特性，具有鑒別診斷價值。

國內學者提出了MRI分型[22]，根據MRI顯示的腫瘤的發生部位與侵犯范圍，將顱底脊索瘤分為蝶坡型(包括鞍區型和斜坡型)、鼻咽型和顳枕型3型。既往分型缺乏腫瘤影像與腫瘤手術切除間的結合，此分型將原有蝶鞍型(或鞍區型、鞍旁型)和斜坡型合并為蝶坡型，基于蝶鞍、斜坡為顱底脊索瘤的好發部位，腫瘤以蝶枕聯合為中心向周圍浸潤，在MRI上顯示斜坡、蝶鞍骨質廣泛破壞，很難判斷腫瘤的起源。作者指出蝶坡型脊索瘤的理想手術入路為經口-鼻-蝶竇入路，鼻咽型宜用經腭入路，而顱側入路適于顳枕型。此MRI分型的前2型綜合了腫瘤的影像學信息，有助于最佳手術入路的選擇，但是其枕顳型太過籠統，不能完全反映腫瘤發生部位的情況，對于非典型部位的脊索瘤(如頸靜脈孔區、顱中窩、小腦橋腦角區等)，還可以根據其影像部位，與手術入路相結合，進行更詳盡的MRI分型。

根據顱底脊索瘤特殊的解剖部位，加上上述典型表現，不難作出診斷。顱底脊索瘤如果發生在非典型的部位(如鞍區、蝶竇、鼻咽部、及頸靜脈孔區)常易誤診，需與軟骨肉瘤及巨大的侵襲性垂體瘤、轉移瘤、鼻咽癌等相鑒別。

5 治療原則

治療原則方面，目前國際上存在3種不同觀點，第一種認為應盡可能做到全切，對術后有明確殘留者考慮放療[6,23]；第二種則主張盡可能全切輔以術后常規放療[5]；另外有學者認為可以在部分切除后施行放療。由于無法進行分組對照研究，故無法評價孰優孰劣。但是大多數學者支持顱底脊索瘤的治療首選手術切除。

目前有多種入路選擇，如經蝶或經蝶篩入路、經額下或額底入路、經顳部入路、經枕髁入路、經口咽入路、經額顳眶顴入路、聯合入路等等。由于腫瘤生長方向不一，很難通過一種入路方式解決全部問題，應根據腫瘤部位及在此基礎上確定的腫瘤分型選擇手術入路，盡可能達到全切除。

最近幾年，神經內窺鏡技術得到了廣泛應用，正確選擇手術適應證是內窺鏡下經鼻蝶手術治療脊索瘤的關鍵。此技術的應用范圍包括：(1)經鼻蝶入口，適合于腫瘤在蝶篩竇，中上斜坡，并向前生長；(2)經口咽入路適應于腫瘤位于下斜坡，枕骨大孔、上位頸椎前方；(3)內窺鏡與顯微鏡結合使用，則考慮到腫瘤生長范圍廣泛，單純一種方法難以徹底切除腫瘤[24]。神經內窺鏡可以減少手術創傷，在顱底自然腔隙存在的條件下，能大范圍的暴露病灶，視野清楚。但是顱底廣泛破壞，為防止腦脊液鼻漏及顱內感染等并發癥，又面臨著重建問題，目前的重建方法仍不完善，需要不斷改進。

現如今，國內外學者對脊索瘤術后輔助放射治療的療效仍有很大的爭議。常用的放療方法有普通放療、質子束放療、立體定向放療、三維適形放療和體內放療法等。顱底脊索瘤對放射線不敏感，普通放射治療的常規劑量為40～60 Gy。隨著立體定向技術的應用，使放射治療的精度和放射劑量都得到了提高，最大限度地保護了瘤周正常組織的功能，大大降低了致殘率。降低了病灶周圍放療反應，治療方法簡便，使患者術后并發癥減少，生存質量獲得改善。

6 生存及預后

近幾年，國內外關于顱底脊索瘤隨訪研究結果的相關報道逐漸增多，術后生存率有明顯提高，5年生存率多維持在60.0%～70.0%。目前尚缺乏針對顱底脊索瘤的專用評分，國內外報道多采用遠期生活質量評估(KPS)評價患者病情變化。

2001年McMaster等[25]報道400例脊索瘤(包括骶尾部)的流行病學統計分析，顯示顱底脊索瘤5年和10年相對生存率分別為67.6%和39.9%。2003年吳彥橋等[16]報道的61例顱底脊索瘤3、5、10、15年生存率分別為72.8%、60.2%、31.2%和13.7%。

影響顱底脊索瘤預后的因素有多種。對于性別來說，國內外學者一致認為脊索瘤好發于男性，但性別與預后無關。年齡方面，文獻報道結果差異很大。Forsyth等[3]報道發病年齡小于40歲的患者預后差。Thieblemont等[26]認為年齡超過60歲的患者預后差。2001年Crockard等[6]報道則認為患者年齡超過50歲是影響患者生存的危險因素。然而Soo[27]認為發病年齡與脊索瘤的預后無關。國內吳彥橋等[16]發現患者的發病年齡與預后有關，但影響不顯著。2010年吳震[15]也證明患者的術后生存狀況與其發病年齡無關。2011年Jian等[28]對560例顱底脊索瘤術后的隨訪數據進行分析，得出年齡＞40歲的患者與＜40歲的患者生存率無明顯差別；但是，年齡＜5歲的患者預后差，其原因尚不明確，可能因為兒童脊索瘤的侵襲性更強，其具有多樣化的惡性病理表現[29]。年齡是否影響預后，還有待學者們進一步明確。

組織學類型，Al-Mefty等[5]在其文章中僅推測腫瘤病理類型可能是影響預后的相關因素。但Forsyth等[3]分析軟骨型脊索瘤與經典型脊索瘤的總體生存率無差異，Jian等[28]更加證實了這一觀點。然而Wu等[8]得出腫瘤的病理類型與預后明顯相關，軟骨型脊索瘤預后最好，其次為經典型，低分化型最差。

外科手術及輔助放療方面，Jian等[28]研究表明單純外科手術或者輔助放射治療不能改善預后。他對數據分析得出另一個重要發現，即單純外科手術患者的5年生存率為54.0%，與之前評估的生存率(范圍為13.0%～51.0%)相比，生存率得到提高，這可能是因為現代顯微手術技術的提高，能更大范圍的切除腫瘤，預后得到改善。

目前，腫瘤的大小是將來研究的一個重要的臨床變量。很多學者提出假說，外科手術對腫瘤切除的大小可能會影響患者的生存率。因影響顱底脊索瘤預后的因素多種多樣，如腫瘤發生部位、質地、與周圍粘連程度、供血情況及術后并發癥等等，其均有可能成為影響患者生存率的因素。

由于顱底脊索瘤具有局部侵襲特性和高復發率，加上顱底解剖結構的復雜性，臨床手術很難徹底切除。綜合以往的研究顯示，還有很多觀點存在爭議，如顱底脊索瘤的臨床分型及分期、發病年齡、腫瘤本身的因素(大小和組織學類型)及治療原則方面，還需要進一步研究。

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