靜脈注射丙種球蛋白在早產極低體重兒治療中的作用探討

趙勇 王淮燕 張琳 楊利民

近二十年來，國內外應用丙種球蛋白(IVIG)提高早產兒被動免疫力，以降低其感染率及住院時間。但近年Ohlsson等［1］的研究結果對預防性用藥提出質疑。現有的研究結果也很難說明IVIG對早產兒有預防感染的作用，該研究的目的是通過對照設計，探討IVIG預防用藥后對早產極低體重兒住院過程中的抗生素使用、院內感染發生率、住院時間等的影響，為臨床用藥提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇常州市婦幼保健院新生兒科2009年8月～2010年12月住院的極低出生體重兒且好轉治愈出院者作為研究對象，排除中途自動出院、放棄治療及合并重要臟器畸形者，如先心、消化道畸形者。共43例，平均胎齡(30.027±1.189)周，平均出生體重(1333.297±153.124)g。隨機分對照組(22例)、IVIG組(21例)，兩組孕周、體重等一般資料差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 均常規保暖、輸液、喂養治療。IVIG組在此基礎上于生后7 d內使用2次靜脈注射丙種球蛋白［400～600 mg/(kg·次)］。觀察兩組患兒住院期間抗生素使用時間、院內感染情況、住院時間。

1.3 抗生素使用和停用指征:所有早產兒如有胎膜早破、感染高危因素(如產婦產前、產時感染等)，入院后即用抗生素，住院過程中有感染癥狀時根據藥敏試驗結果選擇抗生素，或根據臨床經驗，輕度感染用第一代、第二代頭孢，嚴重感染用第三代頭孢、碳青霉稀類抗生素，極少數為聯合用藥。抗生素停用指征為:體溫穩定，無少哭、少食癥狀，一般情況穩定，血CRP正常，血白細胞總數正常，敗血癥患兒2次血培養陰性，相應臨床癥狀消失。

1.4 院內感染評定標準 體溫升高或降低，少哭、少食、少動，反應差，住院48 h后出現相應的臨床表現，如呼吸道感染癥狀、消化道癥狀、皮膚感染灶等，實驗室檢查白細胞總數＞20×109/L或＜5×109/L，C反應蛋白升高，分泌物、血培養陽性等。

1.5 出院標準 呼吸、心率、體溫等生命體征平穩，有感染者感染控制，吸吮力好，奶量可達到嬰兒生長發育需要，不需輸液營養支持，體重達2000 g以上。

1.6 統計學處理 采用SPSS 11.5統計軟件進行數據分析，計量資料采用均數±標準差(±s)表示，進行t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

在感染發生率、抗生素使用時間、住院天數方面，對照組與IVIG組比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患兒臨床資料及療效比較

3 討論

新生兒出生時免疫系統并未發育成熟，與成人和兒童有較大差別，早產兒作為新生兒的特殊群體，與足月兒比較，免疫系統的發育尤不成熟，細胞免疫反應低下。早產兒由于提早娩出，從母體內獲得的IgG明顯少于足月兒，且其主動合成免疫球蛋白的能力低下，故出生后極易出現低IgG血癥。反復感染是導致早產兒特別是VLBW住院時間延長及死亡的主要原因。早產兒預防性應用IVIG后，可以提高其血清IgG水平。近二十年來，國內外多應用IVIG來提高早產兒被動免疫力，以降低其感染率、死亡率。

但近年來，眾多的研究表明，預防性使用IVIG并不能降低VLBW早期或晚期感染發生率。高武紅等［2］觀察到，VLBW出生早期預防性應用IVIG后發生各種感染的幾率與未用IVIG者相似，各種疾病發生率、病死率及住院時間比較差異均無統計學意義，無論是大劑量或小劑量都無保護作用，這與其他學者觀察到的一致［3］。IVIG雖能增加血清IgG水平，但卻不能減少早產兒感染率及住院時間。究其原因，可能與IVIG對早產兒的免疫抑制有關。體外實驗證實，大劑量IVIG抑制T、B淋巴細胞的調節和炎癥反應，降低NK細胞活性［4］。從細胞表型的角度也可證實IVIG可抑制T淋巴細胞的活化［5］。IVIG還抑制單核巨噬細胞等吞噬細胞表面Fc受體的表達，進而抑制受體介導的吞噬及殺傷功能［6］。而且IVIG對機體免疫系統的作用相當復雜，體內參與免疫反應的細胞不同或處于不同的狀態，都可能產生不同的免疫抑制結果。IVIG可以抑制新生兒單個核細胞(CBMC)多種細胞因子的合成和分泌。但IVIG對已活化的CBMC并不能起到抑制作用，因此當用IVIG治療新生兒感染性疾病時，此時體內CBMC已被病原體刺激而活化，所以主要表現IVIG的免疫保護作用，但當IVIG用于治療新生兒非感染性疾病或預防性應用時，其免疫抑制功能可能引起新生兒易感性增加［5］。

根據該研究結果，VLBW生后早期預防性應用IVIG，發生各種繼發感染的幾率與未用IVIG者相似，提示在VLBW中，預防性使用IVIG并不能減少繼發感染的幾率。兩組抗生素使用時間及住院時間比較差異也無統計學意義。而且預防性應用IVIG可能影響其細胞免疫的自然發育過程，使免疫功能更為低下，甚至可能引起新生兒易感性增加，應引起臨床醫師的注意。新生兒免疫功能發育尚未成熟，對各種刺激的反應也可能與成人不同，臨床上給予早產兒IVIG時，一方面應考慮到其對早產兒疾病的預防和治療作用，另一方面也應考慮到其可能對患兒本身免疫功能的抑制作用，在充分了解新生兒免疫狀態的基礎上，合理使用IVIG。加之IVIG費用昂貴，存在血源傳播疾病的可能，常規預防使用并不可取，建議在VLBW使用中，嚴格掌握IVIG應用指征，以促進VLBW免疫功能的良性發育。

［1］Ohlsson A，lacy JB．Intravenous immunoglobulin for preventing infection in preterm and/or low birth weight infants［J］．Cochrane Database Syst Rev，2001(1):22．

［2］高武紅，李成榮，田鸞英，等．靜注丙種球蛋白對極低出生體重兒免疫功能的影響［J］．中國婦幼保健，2006，21(12):1684 －1686．

［3］Chou YH，Yau KI．The use of prophylactic intravenous immunoglobulin therapy in very low birthweight infants［J］．Changgeng Yi Xue Za Zhi，1998，21(4):37l．

［4］周正任．大劑量免疫球蛋白療法［J］．日本醫學介紹，2000，2l(3):143．

［5］郝軼群，陳同辛，朱亞忠，等．靜脈免疫球蛋白對新生兒臍帶血淋巴細胞免疫抑制機制的研究［J］．中華兒科雜志，2005，43(6):438－443．

［6］王美紅，陳同辛．靜脈內免疫球蛋白對單核巨噬細胞免疫調節機制的研究［J］．國際兒科學雜志，2006，33(1):33 －35．