腎移植術后不同免疫抑制方案五年隨訪觀察（附256例報告）

王 鋼，趙 軍，孫 玲，傅耀文，馬智勇，張文嵐

（吉林大學白求恩第一醫院 泌尿系統疾病診治中心，吉林 長春 130021）

腎移植術后不同免疫抑制方案五年隨訪觀察（附256例報告）

王 鋼，趙 軍，孫 玲，傅耀文，馬智勇，張文嵐＊

（吉林大學白求恩第一醫院 泌尿系統疾病診治中心，吉林 長春 130021）

＊通訊作者

隨著新型免疫抑制劑的出現，腎移植的人／腎存活率已得到很大的提高，已成為治療終末期腎功能衰竭的有效手段，然而，這些免疫抑制劑的治療窗很窄，移植醫生應根據不同的個體施行個體化免疫抑制治療方案，以期達到科學合理的用藥，提高患者腎移植術后的生活質量和存活率。現將我院2005年6月至2006年12月256例腎移植患者的五年用藥隨訪情況報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧分析本移植中心2005年6月至2006年12月首次接受尸體腎移植的患者共256例，男143例，女113例，年齡19－71歲。原發病為慢性腎小球腎炎、高血壓腎病、糖尿病腎病、多囊腎、間質性腎炎等。術前行血液透析或腹膜透析1個月－3年。供腎熱缺血時間5－10min，冷缺血時間3－7h。供、受者ABO血型相容，組織配型良好，群體反應性抗體與淋巴細胞毒性試驗均＜10%。術后免疫移植治療方案為：FK506／CsA＋嗎替麥考酚酯（驍悉，MMF）＋潑尼松（Pred）三聯免疫抑制方案治療。其中他克莫司組110例，環孢素A組146例，兩組間一般資料無統計學差異。

1.2 治療方法手術中及手術后2日，每日應用甲基強的松龍（甲強龍，MP）500mg誘導治療，患者血肌酐降至300μmol／L以下時，應用他克莫司（tacrolimus，FK506），起始劑量為0.1mg／kg／d；環孢素A（cyclosporine A，CsA），起始劑量為7mg／kg／d。嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）從術后第一天開始服用，根據不同體重，劑量為1－2g／d。強的松在術后第三天開始服用，起始劑量為120mg／d，每天遞減20mg至20mg／d。術后根據藥物濃度調整FK506和CsA劑量，術后第一個月內，FK506濃度維持在10－12ng／ml，CsA濃度維持在300－350ng／ml；術后1～6個月，FK506濃度維持在8－10ng／ml，CsA濃度維持在250－300 ng／ml；術后6個月－1年，FK506濃度維持在6－8 ng／ml，CsA濃度維持在200－250ng／ml；術后1年以上，FK506濃度維持在4－6ng／ml，CsA濃度維持在100－150ng／ml。

1.3 觀察指標統計分析兩組患者腎移植術后1年、3年、5年急性排斥反應、感染等主要并發癥及肝、腎功能檢測指標，統計兩組患者人／腎存活率。

1.4 肝、腎功能檢測值出自吉林大學白求恩第一醫院及吉林大學中日聯誼醫院檢驗科，他克莫司（FK506）與環孢素A（CsA）血藥濃度檢測儀器美國德靈VivaE，實驗試劑為德靈診斷試劑。

1.5 統計分析采用SPSS 13.0分析軟件對觀察值進行統計分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 腎移植術后并發癥

2.1.1 急性排斥反應 本組資料統計顯示，5年隨訪過程中FK506組發生排斥反應12例（10.9%），CsA組發生排斥反應18例（17.8%），CsA組排斥反應發生率明顯高于FK506組，兩組間具有顯著性差異（P＜0.05）。發生排斥反應的患者均經移植腎穿刺活檢證實，根據Banff’05標準，診斷為T細胞介導急性排斥反應23例，抗體介導急性排斥反應7例，（FK506組8例，CsA組15例）。急性T細胞介導的排斥反應應用 MP500mg、400mg、300mg、200 mg、200mg沖擊五天，抗體介導的排斥反應（血管性排斥反應）使用兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白（即復寧，r-ATG）50mg／d，使用3－5天。效果：兩組病人急性T細胞介導的排斥反應全部逆轉，抗體介導急性排斥反應有4例逆轉，2例血肌酐無明顯變化，1例排斥反應未得到控制，轉入透析治療。

2.1.2 術后感染 移植術后應用免疫抑制治療受者極易發生各種感染，本組資料中隨訪五年有92例／次發生感染，感染發生率為35.94%，與國內外文獻 報 道 相 當 （或 略 低）［1］。FK506 組 有 41 例（37.3%）發生感染，其中細菌感染（細菌性肺炎、腹瀉、尿路感染）13例，巨細胞病毒（CMV）感染21例，單純皰疹病毒感染5例，真菌感染1例，結核菌感染1例。CsA組有51例（34.93%）發生感染，其中細菌感染（細菌性肺炎、腹瀉、尿路感染）14例，CMV28感染例，單純皰疹病毒感染7例，真菌感染2例。兩組間感染發生率無顯著差異（P＞0.05）。

2.2 免疫抑制治療對肝、腎功能影響

2.2.1 肝臟功能變化 據文獻報道FK506和CsA均對肝臟具有一定的損傷，嚴重者需停藥改用其他治療方案。本組五年隨訪結果顯示，FK506組發生肝臟損害18例（16.4%），CsA組發生肝臟損害33例（22.6%）。觀察指標中具有統計學意義的為總膽紅素（TBIL）和丙氨酸轉氨酶（ALT），其中兩組中術前患有乙型肝炎18例，丙型肝炎4例（兩組間無統計學差異差異）。無肝炎患者經CNI減量、保肝治療，恢復正常。乙型肝炎病人根據病毒變異位點選擇核苷類抗病毒藥物治療，有15例病人轉氨酶降至正常，3例病人肝功能緩解；丙型肝炎病人在腎移植術后轉氨酶均有不同程度升高。

圖1 腎移植術后1－5年TBIL變化

圖2 腎移植術后1－5年ALT變化

2.2.2 移植腎功能 術后隨訪5年，兩組患者在1年、3年、5年時腎功能以血清肌酐為主要評價指標，統計顯示，兩組移植腎功能維持正常水平，且無統計學差異（見圖3）。

圖3 腎移植術后1－5年CR變化

2.3 5年隨訪人／腎存活率及死亡原因

FK506組和CsA組的1年、3年、5年的人／腎存活率（見表1、圖4、圖5）兩組間無統計學差異（P＞0.05）。死亡描述：兩組術后1年內共死亡10人，其中感染死亡6人，心腦血管意外死亡3人，移植腎失功后死亡1人；術后1－3年共死亡12人，其中心腦血管意外8人，感染1人，移植腎失功2人；兩組術后3－5年死亡6人，其中心腦血管意外4人，感染死亡1人，死亡原因未知1人，另外，兩組共有16例失訪均視為死亡病例。

表1 移植后5年人／腎存活率統計

圖4 腎移植術后1－5年生存統計

圖5 腎移植術后1－5年腎存活統計

3 討論

目前臨床常用的基礎免疫抑制劑FK506和CsA均為鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI），其腎毒性與劑量和個體差異密切相關，且治療劑量和中毒劑量差異甚小，受者對其用藥的順應性直接影響術后人／腎存活率。CsA的應用顯著提高了腎移植患者的存活率，卻因其是肝毒性反應的發病率較高而不適宜用于肝功能欠佳者，FK506作為一種新型的免疫抑制劑，其免疫抑制作用強［2］，與CsA相比抗排斥作用顯著，肝損害等副反應小，且移植物功能穩定，具有肝保護和促進肝細胞再生的藥理作用，但并不直接作用于肝細胞使其再生，而可能是由于免疫作用機制［3，4］，適用于肝功能欠佳者。因而用藥個體化及做到定期檢查患者的血藥濃度、血糖及肝腎功能應成為臨床腎移植受者的常規性隨訪制度的主要跟蹤指標。有文獻報道，腎移植術后服用CsA而出現移植腎功能損害者，改服FK506一段時間后腎功能得到明顯改善。FK506在腎移植術后抗排斥治療中不僅免疫抑制作用強，且副作用明顯比CsA小。FK506亦為有效血藥濃度范圍窄、患者藥動學個體差異大，其血藥濃度受諸多因素影響，且有一定的肝、腎毒性及其它副反應，如引起高血糖，腹瀉等［5］。為獲得滿意的移植后受者對供體器官的穩定耐受狀態，臨床醫師常采用聯合用藥［6］，以達到最低的毒性作用和最佳的聯合免疫抑制治療效果，且必須嚴密觀察藥物濃度變化及時調整用藥劑量。由于本組病例實施按計劃隨訪制度，故FK506組和CsA組雖均呈現一定的肝毒性，在綜合評價的基礎上依據藥物濃度及移植腎功能和其他免疫指標調整藥物劑量未發生臨床腎毒性事件。本研究證實，腎移植術后應用基礎免疫抑制劑FK506、CsA對肝臟有一定損害，做到隨時監測藥物濃度適時調整免疫抑制劑用量及嚴密的隨訪制度可以有效預防和降低藥物毒性損害，且可提高人／腎存活率。

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1007－4287（2012）01－0133－03

2010－09－16）