甲磺酸伊馬替尼的合成

劉 娥(荊楚理工學院化工與藥學院,湖北荊門448000)

甲磺酸伊馬替尼的合成

劉 娥
(荊楚理工學院化工與藥學院,湖北荊門448000)

以3-乙酰吡啶為起始原料,通過縮合、環化、酰化等反應制備了甲磺酸伊馬替尼,產物純度為99.4%、總收率為30%。反應中間體及產物結構經核磁共振氫譜確證。

甲磺酸伊馬替尼;3-乙酰吡啶;合成

甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate,化合物Ⅰ),化學名為4-[(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸鹽,商品名為格列衛(Glivec),是由瑞士諾華公司研發的酪氨酸激酶抑制劑類藥物,是第一個以蛋白激酶抑制作用模式發揮信號傳感抑制劑作用的上市藥物。

關于甲磺酸伊馬替尼的合成,文獻[1～7]報道有多種方法。作者綜合了幾種合成方法,并對其中一些反應條件苛刻、收率較低、后處理繁瑣的工藝條件進行了改進,得到了收率較高的甲磺酸伊馬替尼,且可用于工業化生產。

合成路線見圖1。

圖1 甲磺酸伊馬替尼的合成路線Fig.1 Synthetic route of imatinib mesylate

1 實驗

1.1 試劑與儀器

所用試劑均為化學純。

RE-5298型旋轉蒸發儀,上海亞榮生化儀器廠; YRT-3型熔點儀(溫度計未經校正),天津天大天發科技有限公司;Agilent 1100型液相色譜儀;DPX-400型核磁共振儀(DMSO為溶劑,TMS為內標)。

1.2 方法

1.2.1 3-(3-二甲氨基烯丙酰基)吡啶(化合物Ⅳ)的制備

將N,N-二甲基甲酰胺二縮甲醇26 g(0.21 mol) 和3-乙酰吡啶24 g(0.20 mol)加入到甲苯中,加熱回流12 h,減壓蒸出大部分溶劑,冷卻,過濾,得到黃色晶體。用甲苯重結晶,得棕黃色固體化合物Ⅳ29.9 g。1.2.2 2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸鹽(化合物Ⅵ)的制備

將2-氨基-4-硝基甲苯10 g(0.065 mol)溶于20 mL乙醇中,滴加65%硝酸4.6 m L(0.065 mol),再加入50%單氰胺8.30 g,加熱回流25 h,冷卻至0℃,過濾,用乙醇洗滌,得黃色固體化合物Ⅵ13.8 g。

1.2.3 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(化合物Ⅶ)的制備

將化合物Ⅳ10.56 g(0.06 mol)溶于140 m L異丙醇中,加入化合物Ⅵ16.0 g(0.06 mol),再加入氫氧化鈉,加熱回流20 h,冷卻,過濾,用異丙醇、甲醇洗滌,干燥,得黃色固體化合物Ⅶ10.87 g。

1.2.4 N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(化合物Ⅷ)的制備

將化合物Ⅶ10 g(0.032 mol)溶于100 m L無水乙醇中,加入24.4 m L水合肼、1 g FeCl3、1 g活性炭,加熱回流10 h,反應完畢趁熱過濾,將濾液蒸干,得淡黃色固體化合物Ⅷ7.89 g。

1.2.5 4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基苯甲酰胺(化合物Ⅸ)的制備

將化合物Ⅷ6.94 g(0.025 mol)溶于120 mL四氫呋喃中,加入5.05 g三乙胺并冷卻至0℃,隨后向體系中滴加溶有5.43 g對氯甲基苯甲酰氯的四氫呋喃溶液50 m L,室溫下反應3 h,反應停止后加入200 m L水,有沉淀析出,抽濾,水洗,得淡黃色固體化合物Ⅸ8.80 g。

1.2.6 N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基](化合物Ⅹ)的制備

將化合物Ⅸ4.29 g(0.01 mol)、N-甲基哌嗪10 g (0.1 mol)加熱回流3 h,冷卻,向混合物中加入水,有白色沉淀析出,抽濾,水洗,干燥,得白色固體化合物Ⅹ4.44 g。

1.2.7 甲磺酸伊馬替尼(化合物Ⅰ)的制備

將化合物Ⅹ20 g(0.04 mol)倒入300 mL熱乙醇中,滴加甲磺酸(4 g,0.04 mol)的乙醇溶液,回流30 min,減壓濃縮,冷卻析出晶體,抽濾,用乙醇重結晶,得淺黃色固體化合物Ⅰ21.43 g,HPLC檢測純度為99.4%,總收率為30%。

2 結果與討論

2.1 反應中間體及產物的收率和熔點(表1)

表1 反應中間體及產物的收率和熔點Tab.1 The yield and melting point of the intermediates and product

2.21HNMR分析

N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺1HNMR(DMSO),δ:9.27(s,1 H),9.23(s,1 H),8.86 (s,1H),8.74(dd,1H),8.62(dd,1H),8.46～8.51 (m,1 H),7.91(m,1 H),7.51～7.58(m,3 H),2.44(s, 3H)。

N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺1HNMR(DMSO),δ:9.43(s,1 H),8.71(dd,1 H), 8.66(s,1H),8.45(dd,1H),8.38～8.41(m,1H), 7.52～7.55(m,1 H),7.38(dd,1H),6.86(d,1 H), 6.77(s,1H),6.34(m,1H),4.84(s,2H),2.07(s, 3 H)。

N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]1HNMR(DMSO),δ:10.13(s,1H),9.28(s,1H),9.01(s,1H),8.69(dd, 1 H),8.53(dd,1 H),8.47(m,1H),8.08(s,1 H),7.93 (dd,2H),7.55～7.48(m,5H),7.45(dd,1H),3.33 (s,2H),2.73～2.28(m,8 H),2.23(s,3H),2.09(s, 3H)。

2.3 討論

(1)在制備3-(3-二甲氨基烯丙酰基)吡啶時,很多方法未加溶劑。本研究采用甲苯為溶劑,使反應能夠充分進行,而且在產物的處理過程中,也采用了甲苯作溶劑重結晶,收率明顯提高。

(2)在制備N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺時,采用價格低廉的水合肼和FeCl3/活性炭體系,相對雷尼鎳更安全,可用于工業化生產。

3 結論

以3-乙酰吡啶為起始原料,通過縮合、環化、酰化等反應制備了甲磺酸伊馬替尼,產物純度為99.4%、總收率為30%。部分反應中間體及產物經1HNMR進行了結構表征。此方法可用于工業化生產甲磺酸伊馬替尼。

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Synthesis of Imatinib Mesylate

LIU E (Chemical Technology&Medicine College,Jingchu University of Technology,Jingmen 448000,China)

Imatinib mesylate was prepared from 1-(pyridine-3-yl)ethanone by condensation,cyclization,acylation.The purity and overall yield of the product was 99.4%,30%,respectively.The structure of the intermediates and product were identified by1HNMR.

imatinib mesylate;1-(pyridine-3-yl)ethanone;synthesis

TQ 227.41 R 914.5

A

1672-5425(2012)11-0036-03

10.3969/j.issn.1672-5425.2012.11.010

荊楚理工學院項目(ZR201007)

2012-08-15

劉娥(1980-),女,湖北人,碩士,講師,研究方向:化學藥物的合成,E-mail:liue2011@126.com。