肺動脈高壓診治研究進展

天津市寶坻區人民醫院急診科（天津301800） 何振芬 綜述 陳志誠 審校

肺動脈高壓（Pulmonary artery hypertension，PAH）不是一種疾病的診斷，可由許多心、肺和肺血管疾病引起。根據美國國立衛生研究院制定的標準，若在靜息狀態下心導管測定肺動脈平均壓（MPAP）大于25mmHg，或在運動狀態下大于30mmHg，即可診斷肺動脈高壓。肺動脈高壓（PAH）是以血管增殖、重塑、原位血栓形成、肺血管床進行性閉塞，肺血管阻力（PVR）進行性增加為特征的肺小動脈疾病。它最終導致患者因右心衰竭死亡，故早發現、早診斷、早治療對于改善患者預后非常重要［2］。

1 肺動脈高壓的臨床分類 肺高血壓簡稱肺高壓，是指肺內循環系統發生的高血壓，整個肺循環，任何系統或者局部病變而引起的肺循環血壓增高均可稱為肺高壓［2］。2003年威尼斯會議肺高壓臨床診斷分類［3］：（1）肺動脈高壓：①特發性PAH；②家族性PAH；③相關因素所致PAH：膠原血管病；先天性體肺分流性心臟病；門靜脈高壓；人類免疫缺陷病毒（HIV）感染；藥物和毒物；其他（甲狀腺疾病、糖原累積癥、Gaucher病、遺傳性出血性毛細血管擴張癥、血紅蛋白病、骨髓增生性疾病、脾切除）。④因肺靜脈或毛細血管病變導致的PAH：肺靜脈閉塞病；肺毛細血管瘤；新生兒持續性PAH。（2）左心疾病相關的肺高壓：①主要累及左房或左室的心臟疾病；②左心瓣膜病。（3）與呼吸系統疾病或缺氧相關的肺高壓：①慢性阻塞性肺疾病；②間質性肺疾病；③睡眠呼吸障礙；④肺泡低通氣綜合征；⑤慢性高原病；⑥肺泡毛細血管發育不良。⑷慢性血栓和（或）栓塞性肺高壓：①血栓栓塞近端肺動脈；②血栓栓塞遠端肺動脈；③非血栓性肺栓塞（腫瘤、蟲卵和（或）寄生蟲、外源性物質）。⑸混合性肺高壓：包括類肉瘤樣病，組織細胞增多癥，淋巴血管瘤病，肺血管壓迫（腺瘤、腫瘤、纖維性縱隔炎）。

2 肺動脈高壓的診斷 首先根據病史、癥狀、體征、危險因素、X線胸片、心電圖疑診PAH的患者，再通過超聲心動圖、肺功能測定、CT、MRI、血清學檢查，進一步明確PAH的病因。PAH確診依靠右心導管檢查［4］。

2.1 癥狀、體征 PAH早期沒有特異性的臨床表現，隨病情進展可出現活動后氣短、乏力，胸痛，昏厥，咯血，水腫等癥狀。氣短往往標志PAH患者出現右心功能不全，而當發生暈厥時，則往往標志患者心輸出量已經明顯下降［5］。常見體征是頸靜脈怒張，肺動脈聽診區P2亢進，三尖瓣區反流性雜音，右心室抬舉及出現第三心音，右室第四心音奔馬律，下肢浮腫，紫紺。

2.2 實驗室檢查

2.2.1 無創檢查

2.2.1.1 超聲心動圖：目前國際推薦超聲心動圖擬診PAH 的標準為：肺動脈收縮壓＞40mmHg［2，6］。因有些患者只有活動時才會出現肺動脈壓升高，所以對有危險因素的患者行運動負荷或藥物負荷超聲心動圖檢查（常用中心靜脈泵入腺苷注射液）將有助于PAH的早期篩查。

超聲心動圖是篩查PAH最重要的無創性檢查方法。因其測得的右心室收縮壓與通過右心導管插管測得的肺動脈收縮壓有很好的相關性，故可用來估測肺動脈收縮壓，還可通過測定右房壓、左右室大小及有無心包積液等來評估病情的嚴重程度和預后，同時有助于病因診斷，所以超聲心動圖在PAH的診斷中具有重要價值，對疑有PAH者應首先完成此項檢查。

2.2.1.2 其他：①心電圖：可有以下改變：電軸右偏；N導聯出現S波；右心室高電壓；右胸前導聯可出現ST段壓低、T波低平或倒置，但心電圖正常不能排除PAH［2］。②胸部X線：肺動脈段明顯突出，右下肺動脈干擴張，其橫徑＞15mm，伴外周肺血管稀疏，右心室肥大。但胸片正常并不能排除PAH。胸部X線檢查對于中、重度的PAH患者有更高的診斷價值。③肺功能檢查和動脈血氣分析：有助于了解患者有無通氣障礙及彌散障礙。④CT、MRI、肺通氣灌注掃描：有助于慢性血栓栓塞性肺高壓的診斷。

2.2.2 有創檢查

2.2.2.1 右心導管檢查：右心導管檢查不僅是診斷PAH惟一的金標準，也是指導確定科學治療方案必不可少的手段［7］。右心導管檢查簡便易行，安全性高，心血管病學專家建議對沒有明確禁忌證、WHO PAH功能分級Ⅰ～Ⅲ 級的患者均應積極開展標準的右心導管檢查。

2.2.2.2 急性肺血管擴張試驗：因目前認為部分PAH，尤其是特發性PAH的發病機制與肺血管痙攣有關，而急性肺血管擴張試驗陽性往往提示多數小肺動脈處于痙攣狀態，因此肺血管擴張試驗是篩選這些患者的有效手段，同時還可評價患者能否應用鈣通道阻滯劑治療。研究證實，對試驗結果陽性的患者采用鈣通道阻滯劑治療可顯著改善預后［8］。所以在患者行右心導管檢查的同時行急性肺血管擴張試驗非常重要。

急性肺血管擴張試驗陽性標準：平均肺動脈壓下降到40mmHg以下，平均肺動脈壓下降幅度超過10mmHg，且心輸出量增加或不變［1］。

2.3 心肺功能評價

2.3.1 6min步行距離試驗（6minutes walk test）：6min步行距離試驗是評價PAH患者活動耐量最重要的檢查方法［7］。首次住院的6min步行距離與預后有明顯的相關性，是隨訪和評價治療是否有效的關鍵方法，在PAH新藥臨床研究中幾乎均采用6min步行距離作為主要觀察終點［9］。Borg呼吸困難評級與6min步行距離試驗相結合來評價PAH患者的心肺功能狀態已成為國內外公認的指標。

2.3.2 WHO肺動脈高壓功能評級：① Ⅰ級患者體力活動不受限，日常活動不會導致氣短、乏力、胸痛或黑矇。② Ⅱ級患者體力活動輕度受限，休息時無不適，但日常活動會出現氣短、乏力、胸痛或近乎暈厥。③ Ⅲ級患者體力活動明顯受限，休息時無不適，但低于日常活動量時即出現氣短、乏力、胸痛或近乎暈厥。④ Ⅳ級患者不能進行任何體力活動，有右心衰竭的征象，休息時可有氣短、乏力，任何體力活動都可加重癥狀。PAH功能評級與預后密切相關，不同的功能分級，存活率不同［7，10］。功能分級也是臨床上選擇用藥方案的根據及評價用藥后療效的重要指標［11］。

2.4 早期篩查 目前已知先天性心臟病患者、結締組織病患者、特發性PAH及家族性PAH患者的親屬、肝硬化患者、溶血性貧血患者、服用減肥藥人群、H IV感染患者、遺傳性出血性毛細血管擴張癥患者及親屬等均是PAH危險人群［2］。應定期對PAH高危人群進行超聲心動圖的篩查，以期早發現其中的PAH患者并及早進行干預治療。

3 肺動脈高壓的治療

3.1 肺動脈高壓的傳統治療 主要是針對右心功能不全和肺動脈原位血栓的形成，包括吸氧、利尿、強心和抗凝。先天性心臟病患者應盡早行手術治療。

3.2 肺血管擴張劑 目前臨床上應用的血管擴張劑有：內皮素受體拮抗劑、前列環素及其結構類似物、鈣通道阻滯劑和5型磷酸二酯酶抑制劑。

3.2.1 內皮素受體拮抗劑：內皮素21（ET21）在血管重塑和PAH的發病過程中起著十分重要的作用。肺動脈平滑肌細胞膜上的ETA受體可以調控由ET21引起的血管收縮，肺動脈內皮細胞中的ETB受體可以調控由ET21引起的血管舒張。目前在國外已經有波生坦（Bosentan）（非選擇性內皮素受體拮抗劑）和西他生坦（選擇性ETA受體拮抗劑）上市。有多項多中心臨床對照試驗結果證實：波生坦可顯著降低肺血管阻力，改善臨床癥狀和血流動力學指標，提高運動耐量，改善生活質量和生存率，減少臨床惡化事件并推遲臨床惡化的時間［12］。歐洲和美國PAH指南推薦：波生坦作為WHO功能Ⅰ～Ⅲ級PAH患者的一線用藥［4，13］。需注意的是，波生坦具有潛在的肝臟毒性，故治療期間建議每月監測1次肝功能。

國內已有患者接受了波生坦治療，治療初步結果顯示：可以降低肺血管阻力，增加心排血量，改善患者的運動耐量，療效明顯且安全性好［14］。

3.2.2 前列環素類藥物：靜脈依前列醇（Epoprostenol）是最早在歐洲上市的前列環素類藥物，對各類PAH患者都有明顯療效，但其半衰期短（2～3min），且在常溫性質不穩定。后來依次有伊洛前列素、曲前列環素、貝前列環素等藥物上市用于PAH的治療。研究表明：除了貝前列環素對PAH患者治療前后的運動耐力、血流動力學參數及功能分級無顯著差異外，其他前列環素類藥物均取得較好療效。目前我國只有吸入用伊洛前列素（Iloprost）上市。該藥化學性質穩定，且可選擇性作用于肺血管。多中心安慰劑對照臨床試驗表明：對WHO功能分級Ⅰ～ⅢPAH患者，該藥可以快速降低肺血管阻力，增加心搏出量，提高運動耐量，明顯改善血流動力學參數［15］。故可推薦用于治療PAH，特別是重癥右心衰竭和PAH危象的PAH患者。需要注意，最近研究結果不支持該藥單劑、長期治療PAH，必須與口服藥物聯合使用［16］。

3.2.3 鈣通道阻滯劑：只有急性肺血管擴張試驗陽性的患者才能應用鈣通道阻滯劑治療。對尚未進行急性肺血管擴張試驗的患者不能盲目應用鈣通道阻滯劑，因其有導致體循環血壓下降、心力衰竭加重、誘發肺水腫等危險，研究表明對該藥不敏感病人長期服用會使病死率增加［17］。且應用1年還應再次復查急性肺血管擴張試驗以評價患者是否持續敏感，只有長期敏感者才能繼續應用且從中獲益［8］。研究表明，鈣通道阻滯劑長期敏感者的5年生存率與同齡正常人群相當［8］。

3.2.4 5型磷酸二酯酶抑制劑：磷酸二酯酶抑制劑西地那非（sildenafil）已被美國FDA批準用于臨床治療PAH，但關于西地那非的治療經驗只是初步性的，進行中的隨機對照試驗（SUPER21試驗）將進一步評價西地那非在不同WHO功能分級的PAH患者中的療效和安全性。而我國尚未批準磷酸二酯酶抑制劑治療PAH的適應證。但國內有關同類藥物伐地那非的臨床研究結果顯示，WHO功能分級Ⅰ～Ⅲ級的PAH患者3個月治療結果令人滿意。如果急性肺血管擴張試驗陰性，經濟承受力差的患者建議選擇此類藥物治療［16］。

3.2.5 聯合藥物治療：聯合藥物治療能夠增強療效，減輕單一藥物劑量過大引起的不良反應，聯合應用不同的藥物取得最佳臨床療效是治療PAH的新觀點，是PAH治療研究的方向。嚴重的PAH患者通過口服、吸入或靜脈注射前列環素類似物與西地那非或波生坦長期聯合取得了較好療效。有報道：吸入前列環素類似物Treprostinil與口服波生坦治療PAH患者安全且耐受性好，并能明顯改善患者的運動耐量，提高心功能和肺循環血流動力學指標［18］。一項全國開放性序貫雙重治療的研究結果表明：聯合使用波生坦和西地那非，增加第二個藥物明顯改善6min步行距離、WHO功能分級和血流動力學指標，提示聯合用藥的潛力。但仍需大規模、隨機對照臨床試驗循證醫學證據支持聯合藥物治療的安全性和有效性。

3.2.6 一氧化氮（NO）和精氨酸：NO有舒張血管平滑肌，抑制平滑肌細胞增殖的作用。吸入NO治療PAH選擇性高，起效快，但作用時間只有幾分鐘且有潛在毒性，因目前無法監測吸人濃度，缺乏長期應用的臨床研究證據，故國內外均不建議將其作為長期治療藥物。精氨酸是合成NO的底物，補充L2精氨酸能增加NO的合成，從而起到降低肺動脈壓的作用，只是一種輔助性治療［2］。

3.3 房間隔造口術 內科無法治療的比較嚴重的PAH患者可考慮行房間隔造口術，造成一個從右房向左房的分流，來改善血液流向，增加左心輸出量。入選標準：重度PAH（肺動脈收縮壓＞70mm Hg）患者經內科充分治療后仍反復發生暈厥；靜息狀態下動脈血氧飽和度＞90% ，紅細胞壓積＞35%。征得患者及家屬同意后可行此手術，但術后會造成動脈氧合作用失調［19］。WHO推薦：對沒有條件使用前列環素的發展中國家和地區可開展此項技術以減輕右心負荷，增加左心輸出量從而改善臨床癥狀。

3.4 肺移植 肺移植（包括單側肺移植、雙肺移植、活體肺葉移植及心肺移植）是終末期PAH患者的有效治療方法，在國外已較廣泛應用于內科治療無效的PAH患者，并證實：能明顯延長這些患者的壽命，提高患者生活質量［20］。但在一定程度上受器官來源及排異反應的限制。

3.5 基因治療 基因治療PAH是目前研究的熱點，包括基因轉移和基因抑制治療。基因轉移治療是向體內植入目的基因，如一氧化氮合酶（NOS）基因、心鈉素（ANP）基因、前列環素合酶（PGIS）基因、降鈣素基因相關肽（CGRP）等。目的基因的表達能舒張肺動脈，抗平滑肌增殖。基因抑制治療是向體內植入特殊基因片段來封閉特定基因的復制或表達，以減少其下游產物蛋白或酶的表達水平，達到治療PAH的目的，如植入單核細胞趨化因子21基因、組織金屬蛋白酶21基因治療［17，21］。目前基因治療仍處于動物實驗階段。

近年，美國Alberta研究小組發現一種在惡性腫瘤中幾乎都過度表達的蛋白質（Survivin）在人類和動物PAH肺動脈的表達中也顯著增加，而在正常人的肺血管中無此表現，他們認為Survivin在肺血管中促進細胞過度生長的作用與腫瘤組織中相同。因此Survivin成為PAH針對性干預的非常有前景的治療靶點［22］。

4 總 結 PAH是一種發病機制復雜，預后差的疾病。近幾年在PAH的診斷和治療方面取得了很大的進步。對具有危險因素的人群定期篩查，規范診斷治療流程及標準，重視右心導管檢查和急性肺血管擴張試驗，積極開展6min步行距離試驗，避免根據經驗濫用鈣通道阻滯劑及某些血管擴張劑等在今后的臨床工作中是非常重要的。

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