復發神經膠質瘤的治療及新方法

孟恩平，魏新亭

(鄭州大學第一附屬醫院神經外科 河南 鄭州 450052)

神經膠質瘤復發率高，目前國內外對復發膠質瘤尚無統一治療標準，無論何種治療，效果均不甚理想，因此如何最大程度提高患者的生存質量和延長生存期是治療的主要目標。本文結合復發性神經膠質瘤的發病特征及復發的主要因素，重點闡述以手術治療為主，結合放療、化療，個體化選擇生物學治療的綜合治療原則，并簡單介紹國際上對復發性膠質瘤治療方面研究成果，對于復發膠質瘤的臨床綜合治療有指導意義。

1 膠質瘤的復發現狀

膠質瘤是顱內腫瘤中最常見的一種，國內統計其占顱內腫瘤的 35.26%～60.96%(平均 44.69%)［1］，可發生于任何年齡，中樞神經系統任何部位，目前手術切除是首選治療方法。膠質瘤呈浸潤性生長，手術難以徹底切除，總體療效不佳，尤其是高分級膠質瘤高度間變。其術后復發快，局部復發率高，預后差。文獻報道，77%的患者在術后1年內復發并死亡，平均生存期不超過10個月［2］。復發性神經膠質瘤即原發膠質瘤手術或其它治療后再次復發，所致多在術后1年內復發，可以單發或者多發，80%的復發腫瘤局限在原發灶周圍 2 cm以內，少數位于此范圍之外甚至對側［3］。復發后腫瘤惡性度多增加，更具侵襲性、生長迅速及間變程度加重，成為加速患者死亡的主要原因。

2 膠質瘤復發相關因素

腫瘤細胞殘留是膠質瘤復發的根源。手術治療大多是在肉眼或顯微鏡下切除腫瘤，肉眼看不見的已經浸潤到周邊組織的殘余瘤細胞可能成為復發的根源。文獻報道:對膠質瘤患者，即使手術切除可達99%，仍有約l×108個腫瘤細胞殘留，即便化療再殺死99%，剩余1×106個腫瘤細胞仍可成為復發根源，殘留腫瘤細胞只有低于1×104甚至1×103時，才可能靠人體免疫機制消滅或控制腫瘤而達到治愈［4］。

術后放療是影響膠質瘤復發的重要因素:影像學CT低密度區和MRI增強區域以外的部位仍可能存在腫瘤細胞，因此難以選擇準確的放療照射區域，導致腫瘤細胞不能被完全照射，成為復發的根源。另外長期放療后某些腫瘤細胞對放射線產生耐受可能導致腫瘤復發。腫瘤的病理分級也是影響膠質瘤復發的因素:病理分級越高，惡性程度越高，復發間隔時間縮短，預后越差。低級別膠質瘤病人生存風險相對較小，而高級別膠質瘤生存和復發時間明顯縮短［5］。年齡同樣是影響膠質瘤復發的因素:有研究報道［6］，患者年齡≤40歲組較﹥40歲組平均復發時間長(P＜0.05)。另外，患者術前癥狀、病程長短、患者機能狀況(KPS)評分，腫瘤大小、范圍、部位及手術方式，術后放療時間、輔助化療等都是影響膠質瘤預后及復發的可能因素。

3 復發膠質瘤治療現狀

3.1 再次手術治療 手術可以去除復發的腫瘤組織，緩解患者臨床癥狀并進行病檢，是目前治療復發膠質瘤的主要方法。目前有關復發膠質瘤再手術的研究，盡管在患者納入標準上不同，但得出的結論都表明再次手術可改善患者生存期及生存質量。Guyotat等［7］指出，經過制定標準納入的復發膠質瘤患者，再次手術能改善生存期3個月(重復手術5個月，未手術2個月)。鑒于腫瘤細胞的殘存是膠質瘤復發的根源，因此對非功能區復發膠質瘤，在解剖情況下將腫瘤組織全部切除，瘤周水腫組織和將受侵襲的非功能區腦組織做部分切除;對功能區復發膠質瘤，在盡量保留功能的前提下，從腫瘤周圍水腫膠質帶進行分離，至腫瘤完全切除。患者術前KPS評分是患者能否接受再次手術治療的重要指標，一般情況下，KPS評分＞70，腫瘤位于非功能區的患者均可采取再手術治療。腫瘤病理分級較低，兩次手術間隔時間大于1年的復發膠質瘤者，再手術治療效果較好。由于大部分復發膠質瘤患者已接受過一次或多次的外科手術治療及放療、化療，機體狀況相對較差，應充分評估是否采取手術治療。

3.2 放射治療 目前尚無研究提倡將再次放療作為復發膠質瘤的常規治療手段，僅個別膠質母細胞瘤患者可經嚴格評估后謹慎選擇。較新的放療方法，如立體定向放射治療(SRS)具有減少正常組織損傷、縮短恢復時間的優勢。SRS后患者中位生存期為8～16個月，效果較顯著，大劑量的SRS治療得出的中位生存期也相近，9～12個月［8］。另外有 IMRT(強度調節放療)，IMRT能夠最大程度減少對鄰近重要組織，如腦干和視交叉等的照射劑量的同時，提供高度腫瘤成型的放射劑量，最大限度地減少放療副作用，但與SRS相比耗費昂貴，改善預后也不明顯。

是否選擇再次放療要考慮到以下幾個因素:腫瘤的性質、大小、位置，首次放療的劑量，距離上一次放療的時間和計劃治療劑量。因為隨著放療劑量的增大，發生副作用的可能性及程度也會相應增加。再次放療的副作用主要包括放射性損傷、水腫、腦積水以及原有癥狀的加重等。

3.3 全身性治療

3.3.1 替莫唑胺化療:替莫唑胺(TMZ)治療復發膠質瘤效果較為肯定，對膠質瘤的總體有效率在50%左右，于1999年由美國FDA(美國國家食品藥品監督管理局)批準用于臨床治療惡性神經膠質瘤［9］。TMZ化療可以提高惡性膠質瘤病人的生存時間，改善病人的生活質量，且不良反應較少。TMZ與放療聯合應用，可以增加放療敏感性，提高治療效果。Perry等［10］的研究表明，復發膠質瘤對多次TMZ治療方案也仍敏感。TMZ給藥方案目前主要有:標準的TMZ治療方案(28 d/周期，150～ 200mg/m2，5 d/療程)［11］，新的方案如 150mg/m2·d，1 周/療程，2 周/周期;以及 75 mg/m2·d，3 周/療程，2 周/周期;75 mg/m2·d，整個治療過程42 d，70天內完成治療。另一種方法是TMZ40～50mg/m2·d的連續低劑量療法，或200mg/m2起始劑量并低劑量方案(例如，90mg/m2·12 h)。這些方法，6個月無進展生存率(PFS)報道為24%～44%［12］。TMZ既可以單獨化療使用又可以作為聯合治療方案的基礎治療，是目前復發神經膠質瘤治療的研究熱點。目前臨床上部分病人應用TMZ治療病情仍有進展，提示腫瘤本身對該藥耐藥，或與腫瘤生長迅速，TMZ不足以控制腫瘤的生長等有關。選擇合適的用藥方案及輔助化療藥物是TMZ治療復發膠質瘤的關鍵。

3.3.2 抗血管生成治療:血管生成是腫瘤生長的關鍵，抗血管生成治療是治療復發膠質瘤的重要手段。Friedman等［13］評估了貝伐單抗單獨使用以及與伊立替康合用對復發膠質瘤的療效:聯合使用組6個月的無進展生存期(PFS)比例50.3%，整體存活期中位數為8.9個月，有效率37.8%;單用貝伐單抗治療組也超過了預定的閾值(6個月PFS率15%)，實現6個月PFS率42.6%(P ＜0.001)。鑒于貝伐單抗治療有效性，貝伐單抗單藥2009年5月被美國FDA批準用于復發膠質瘤，NCCN指南也將貝伐單抗單用或輔以化療作為復發膠質瘤的一種常規治療［14］。雖然抗血管生成劑與化療相結合對復發膠質瘤安全有效，但如何選用合適的輔助化療藥，制定合理的治療計劃、劑量仍有待于進一步研究。

3.3.3 聯合療法:常用聯合療法以亞硝基脲為基礎，如卡莫司汀，洛莫司汀等。福莫司汀是最常研究的復發膠質瘤化療藥物，6個月的PFS為20.9%～52%［15］。福莫司汀-甲基芐肼的組合，可以部分緩解和穩定病情，但6個月PFS無明顯改善。替莫唑胺出現后，多選用TMZ與另一種化療藥聯合使用。復發膠質瘤在1次或2次TMZ治療后，挽救性環磷酰胺化療有一定的療效(6個月PFS率20%)［16］，且其血液毒性相對較小。有研究報道TMZ(150～200mg/m2·d，連用5 d，30d/周期)與短效 α 干擾素2b(4×106U3 d，7 d/周期)合用6個月PFS率31%，治療效果明顯提高［17］。聯合療法可加強對腫瘤的殺傷作用，降低復發可能性，但可能會加重如乏力，白細胞減少和血小板減少等毒性反應，仍處于實驗研究階段，應用有限。選擇適合聯合應用的藥物，以及用藥次序標準仍需要進一步研究。

4 復發膠質瘤的治療新方法

4.1 神經導航手術治療 神經導航手術利用影像學資料，通過投影精確設計入路，減低手術創傷，減輕周圍損傷，并利用三維圖像以及動態示蹤，隨時觀察腫瘤切除程度。Wirtz等［18］發現神經導航手術腫瘤全切率高于常規手術，術后病人平均生存時間亦有延長。但此方法手術精確性較難把握，術中成像設備耗資巨大，較難普遍使用。

4.2 間質內放療或化療 將放射性同位素粒子或化療藥緩釋膠囊置入腦腫瘤內，局部直接對腫瘤組織起到殺傷作用。Larson等［19］的研究表明:再次手術切除結合放射性同位素I125植入，有助于改善復發膠質瘤病人的功能情況，延長病人的生存期，近期療效滿意。Boiardi等［20］的研究表明:采用可降解聚合物包裹的BCNU(卡莫司汀)或Vp-16間質內緩釋化療治療復發膠質瘤，腫瘤復發間期及患者生存期有所延長。放射粒子和緩釋化療藥植入腦腫瘤組織后可以持續地殺傷腫瘤細胞，且在局部起作用，能夠減少放射性腦損傷及化療毒性反應的發生。目前限制間質內放、化療應用的主要問題是，化療藥物或放射性粒子怎樣均勻的植入瘤床周邊，如何選擇性植入腫瘤最可能復發部位，及如何根據膠質瘤的藥敏及增殖周期來選擇不同降解速度及不同種類的化療藥。

4.3 生物治療 包括免疫治療、基因治療、靶向腫瘤干細胞治療、神經干細胞治療等。免疫治療尤其是腫瘤細胞疫苗的研究是目前膠質瘤及復發治療研究的熱點，但仍面臨著膠質瘤特異性抗原尚未找到，存在誘發自身免疫性疾病的危險和病毒載體具有免疫性等問題。基因治療是指通過載體介導方法將外源性遺傳物質，如化療藥物敏感基因、腫瘤抑制基因、自殺基因、刺激機體產生腫瘤免疫的等基因轉移到人體靶細胞，并使其表達的一系列細胞與分子生物學技術。腫瘤干細胞理論認為，大多數腫瘤細胞無腫瘤源性，腦腫瘤的復發、轉移中起決定作用的是少數起種子作用的腦腫瘤干細胞(BTSCs)［21］。因此尋找靶向腫瘤干細胞特有標記物或自我更新傳導通路，研究靶向腫瘤干細胞微環境，誘導腫瘤干細胞自噬以及針對BTSCs的免疫治療以殺死BTSCs有望改善膠質瘤治療。神經干細胞研究認為，體內外的神經干細胞對膠質瘤細胞均有強烈的追蹤能力，并能夠穩定表達外源基因的產物，用其作載體基因治療膠質瘤，有可能成為治療膠質瘤的一種新的有效方法。Tunici等［22］報道，中樞神經系統神經干細胞治療是治療腦神經膠質瘤的有效手段。

5 討論

目前復發神經膠質瘤的治療仍是神經外科難點，使病人得到最大程度的康復，更好地保留患者的神經系統功能，一直是臨床醫生追求的目標。雖然仍面臨巨大的挑戰，但新治療手段的出現及先進技術在臨床逐漸應用為復發膠質瘤治療的發展奠定了堅實基礎:手術治療方面，神經外科手術導航系統的出現，術中定位技術的進步;放療方面，超多次放療、適形調強放療、間質內放療以及放療增敏劑的應用;化療方面，間質內緩釋化療、經頸動脈或椎動脈化療，腫瘤內直接給藥，超選擇顱內動脈化療以及靜脈內化療等新的治療方法新化療藥物的研制和應用等，都使得復發膠質瘤治療效果得到了較好的改善。近年來出現的生物學法等也給復發膠質瘤的治療帶來了新的希望［23］。由以上論述，應該看到復發膠質瘤的遠期療效仍不滿意，任何單一的治療手段都有一定局限性，復發膠質瘤總的原則應以手術為主，結合放療、化療，個體化評估后，針對性的合理選用新療法相輔助。復發膠質瘤患者預后較差，如何選擇合適的治療手段，進行個體化針對性的治療，如何將現有的新技術手段降低成本廣泛應用于臨床，如何為新療法提供更多詢證醫學的證據，如何為復發膠質瘤建立一套標準化的參考治療方案應是以后的研究重點。

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