重癥手足口病的研究進展

冷建武

手足口病(hand－foot－mouth diseas，HFMD)是由腸道病毒(以柯薩奇A組16型(CoxA16)、腸道病毒71型(EV71)多見)引起的急性傳染病，多發生于學齡前兒童，尤以3歲以下年齡組發病率最高［1］?；颊吆碗[性感染者均為傳染源，主要通過消化道、呼吸道和密切接觸等途徑傳播。主要癥狀表現為手、足、口腔等部位的斑丘疹、皰疹。少數病例(尤其是小于3歲者)病情進展迅速，在發病1～5 d左右出現腦膜炎、腦炎(以腦干腦炎最為兇險)、腦脊髓炎、肺水腫、循環障礙等，極少數病例病情危重，可致死亡，存活病例可留有后遺癥。危重病例多由EV71感染引起，致死原因主要為腦干腦炎和神經源性肺水腫。本文就EV71感染致重癥HFMD的暴發和流行、臨床特征、主要死因、發病機制、早期診斷以及治療進展作一綜述。

1 暴發和流行

1969年在美國發現EV71后，世界大部分地區都先后報道了EV71感染的暴發和流行情況。在幾次大的流行時期，EV7l感染的患者出現了嚴重的并發癥及死亡病例，其中死亡超過20例的有:1975年保加利亞、1978年匈牙利、1997年馬來西亞和1998年我國臺灣。2008年我國安徽省阜陽市暴發了EV71感染引起的HFMD流行，20余例患兒死亡，隨后全國各地都相繼報道了該病的暴發流行。據統計，2008年我國共報告HFMD病例489 073例，其中重癥病例1 165例，死亡病例126例，EV71感染占實驗室診斷重癥病例的81.59%，占實驗室診斷死亡病例的96.43%。EV71已成為引起重癥HFMD的最主要病原體。

2 臨床特征

EV71感染所致的HFMD重癥病例病情進展迅速，可表現為中樞神經系統受累、神經源性肺水腫及肺出血，流行區的個別病例病程中甚至沒有皮疹等HFMD的典型體征，這可能預示著病情更加危重。

2.1 中樞神經系統受累 可表現為精神差、嗜睡或昏睡、昏迷、抽搐等;也可有頭痛、易驚、嘔吐及頸項強直等神經系統表現;部分患兒有肢體運動異常、肌張力減低或增加、肢體麻木或癱瘓。體征可見腦膜刺激征，腱反射減弱或消失，巴氏征等病理征陽性。中樞神經系統感染時引起患兒死亡的主要原因。EV71感染中樞神經系統的主要表現為無菌性腦膜炎、腦干腦炎、脊髓灰質炎樣麻痹、吉蘭巴雷綜合征、腦神經麻痹、神經源性肺水腫等，病情進展快，病死率高。EV71累及神經系統多發生于5歲以下兒童，1歲以下嬰兒發病率最高。有人提出發熱持續時間＞3 d、體溫＞38.5℃、嗜睡是神經系統受累的獨立危險因素［2］。實驗室檢查可有腦脊液改變:外觀清亮，壓力升高，白細胞升高，蛋白正?；蜉p度升高，糖和氯化物正常;MRI檢查可見顱內異常信號灶，以腦干、脊髓炎癥為主。EV71感染的患兒出現以上癥狀須高度警惕，很可能進一步發展為肺水腫、肺出血等呼吸循環衰竭并發癥。

2.2 神經源性肺水腫 神經源性肺水腫是指在沒有心肺原發性疾病和損傷的情況下，由顱腦損傷或中樞神經系統其他疾病引起的肺水腫。臨床表現以急性呼吸困難和進行性低氧血癥為特征，類似于急性呼吸窘迫綜合征。尸解結果顯示，在EV71感染患者的心肌和肺組織中均未分離到EV71病毒，表明EV71并不直接侵犯心肌和肺組織，目前的觀點普遍認為EV71感染所致的肺水腫是神經源性的。肺水腫的發生可以在典型手足口病、臨床出現神經系統癥狀的基礎上發生，也可始終無手足口病的表現或神經癥狀不典型，以肺水腫或肺出血為首發表現。早期僅表現為煩躁、心率增快、血壓升高、呼吸急促、呼吸淺快等非特異性臨床表現，胸部X線檢查也常無異常發現或僅有雙肺紋理增粗模糊，使得早期診斷較為困難。Wang等［3］對EV71感染后肺水腫和腦干腦炎患兒進行對比分析，提出肺水腫患兒高熱(體溫＞39℃)更常見，白細胞計數、中性粒細胞絕對數、血小板計數均比單純腦干腦炎的高，但單核細胞計數低。高血糖、白細胞增高、四肢無力被認為是肺水腫的高危因素，可能和交感神經興奮有關。

2.3 肺出血 肺出血可在肺水腫的基礎上發生，也可直接表現為肺出血，氣道分泌物為血性。常伴有血壓升高或降低、血糖升高等、可伴有循環不良表現:面色蒼白，皮膚大理石花紋，四肢末梢涼，指發紺，心率增快或緩慢，脈搏淺速、減弱甚至消失，毛心血管再充盈時間延長。從呼吸急促到粉紅色泡沫痰或血性泡沫痰的過程非常短暫，往往只有數小時，所以對重癥病例密切觀察評估，早期干預治療。

3 主要死因

在1998年我國臺灣地區爆發的EV71感染中，有405例合并嚴重并發癥，主要包括腦炎-腦膜炎、心肌炎、肺水腫或肺出血、急性弛緩性麻痹等。共78例死亡，其中有65例(占83%)死于肺水腫或肺出血，肺水腫、肺出血被認為是最常見的致死性并發癥。高子芬和陸敏［4］通過對2008年我國感染EV71致重癥病例的臨床資料分析以及對部分死亡病例進行尸檢后，認為經典的EV7l重癥病例主要表現為中樞神經系統和呼吸系統的嚴重受累。尸檢病理學檢查發現中樞神經系統病變主要有腦、脊髓炎，腦、脊髓膜炎和腦水腫，病變主要見于丘腦、中腦、腦橋、延髓、小腦齒狀核和脊髓;呼吸系統病變主要為神經源性肺水腫和肺出血伴少量中性粒細胞浸潤，無彌漫性肺泡損傷改變。

4 發病機制

4.1 EV71感染中樞神經系統

4.1.1 神經元通路 尸檢發現EV71感染引起的中樞神經系統并發癥的主要病變部位在脊髓、腦干、齒狀核、丘腦下部。這些病變組織病理檢查發現炎癥主要包括嗜神經現象、血管周圍套袖、局灶性水腫、巨噬細胞及小膠質彌漫或結節狀增生等［4］，而且在神經元和軸突上檢測到了 EV71病毒抗原/RNA，另外EV71感染腦脊髓膜炎的小鼠模型顯示其病毒及炎癥病變的分布和人類EV7l感染腦脊髓膜炎相似，這些都提示EV7l具有嗜神經性，并且可以直接損傷神經元引起相應病變。有研究表明，EV71病毒VP1基因編碼的衣殼蛋白具有較強的嗜神經性，進入機體后先侵犯外周末梢神經，通過逆向軸突轉運侵犯中樞神經系統，導致神經細胞變性壞死或凋亡而致病。運動神經元通路被認為是病毒傳播到中樞神經系統的重要通路。

4.1.2 淋巴道和血液循環 腸道病毒EV71主要經糞－口和呼吸道飛沫傳播，亦可經接觸感染者皮膚、黏膜皰疹液而感染。有研究者在腸黏膜、胃內容物、糞便中分離出EV71病毒。EV71感染患兒腸系膜淋巴結腫大，病理檢查發現小腸及結腸淋巴組織增生。有人提出由于EV71主要經消化道傳播，大量病毒先到達消化道，淋巴細胞可能是其靶細胞之一，病毒在局部黏膜和淋巴組織內增殖，通過淋巴道或血液循環到達相應器官［4］。EV71是否通過淋巴道感染中樞神經系統，尚有待進一步研究。目前研究均未在EV71感染患兒血液中檢出EV71病毒，EV71病毒血癥似不成立，因此不認為病毒通過血液播散到達中樞神經系統。

4.2 神經源性肺水腫的發病機制 神經源性肺水腫最早是在1908年被報道的，主要是由顱腦外傷、腦血管意外、蛛網膜下腔出血、癲癇持續狀態、腦腫瘤等引起的［5］。沖擊傷理論和滲透缺陷理論一直被試圖用來解釋神經源性肺水腫。其病理生理基礎主要體現在兩個方面:一是血流動力學方面的因素，由中樞神經系統受損后誘發的各種因素如神經因素、體液、生物活性因子等引起體循環、肺循環血流動力學的改變，肺血管收縮和肺循環超載;另一方面，各種原因如血氣屏障的破壞、炎癥介質及細胞因子的作用引起的肺毛細血管通透性增加，液體和蛋白由血管腔進人間質間隙和肺泡，從而導致肺水腫。有研究發現EV71感染患兒腦脊液及血漿中IL-8、IFN-7誘導蛋白10、單核細胞趨化蛋白1、IFN-誘導單核因子等趨化因子水平升高［6］。在EV71感染早期這些趨化因子具有一定的保護作用，但是最終可能使有神經系統并發癥的患兒病情加重，提示這些趨化因子可能和其他炎癥介質相互影響，在疾病的發生和發展過程中起到重要作用。但是這些理論尚不能完全解釋EV71相關性肺水腫，EV71感染后的神經源性肺水腫發病機制可能與多種因素有關。

在動物實驗中發現EV71可通過侵入神經元進行傳播，累及前角細胞并引起嚴重的骨骼肌炎性病變。結合臨床病理生理變化，推測EV71感染周圍神經導致的呼吸肌麻痹或疲勞可能是肺水腫潛在的原因之一。2008年我國安徽阜陽的資料均顯示，重癥EV71感染HFMD患兒對血管擴張劑和洋地黃治療效果不佳，但是對呼吸機支持依賴性很高，重癥患兒發展為呼吸循環衰竭后經呼吸機支持治療可在短期內迅速改善癥狀［7-9］。呼吸肌麻痹或疲勞后肺組織可能暫時處于無神經調節狀態——海綿肺樣變化，失去其代償能力，在心功能正常(或代償)情況下導致肺淤血、肺水腫，而輔助通氣的作用可能在于恢復肺的代償功能，使肺泡擴張促進血流返回體循環，從而減輕肺水腫。但目前缺乏臨床和動物實驗證據，有待于進一步研究。

目前研究認為機體感染腸道病毒71后，導致患兒腦干病變或顱內壓增高造成視丘下部和延髓孤束核功能紊亂，機體的應激反應導致交感神經過度興奮，造成交感神經“瀑布式反應”，進而引起機體血流動力學一系列急劇變化，也稱為“兒茶酚胺風暴”，這是發生神經源性肺水腫和心臟及循環衰竭的基礎。關于腸道病毒的發病機制需要更多的循證醫學研究資料來證明。

5 重癥手足口病的早期診斷

5.1 臨床表現特征 具有以下特征，尤其3歲以下的患兒，有可能在短期內發展為危重病例，應密切觀察病情變化，進行必要的輔助檢查，有針對性地做好救治工作。(1)持續高熱不退;(2)精神差、嘔吐、易驚、肢體抖動、無力;(3)呼吸、心率增快;(4)出冷汗、末梢循環不良;(5)高血壓;(6)外周血自細胞計數明顯增高;(7)高血糖。

5.2 實驗室檢查 (1)血常規、急診生化(含血糖):有呼吸改變或紫紺表現的患者還應查血氣分析。外周血白細胞計數明顯增高(＞15×109/L)或顯著降低(＜2×109/L)，血糖明顯升高(＞9 mmol/L)的患者，則考慮重癥的可能性，需要及時調整監護及治療方案。血氣分析顯示I型或Ⅱ型呼吸衰竭的患兒，可以直接診斷重癥病例。(2)心肌酶:心肌酶升高較為常見，本病常合并心肌損害，因此心肌酶、心電圖需要常規檢測。CK-MB明顯升高且心電圖有異常者，應行超聲心動檢查。(3)胸部X線:是常規必查項目，可表現為雙肺紋理增多，網格狀、斑片狀陰影，部分病例以單側為著。如懷疑肺水腫，還應作胸部CT，可以早期發現肺水腫病例。(4)心電圖:多無特異性改變。少數病例可見竇性心動過速或過緩，Q-T間期延長，ST-T改變。(5)腦電圖:可表現為彌漫性慢波，少數可出現棘(尖)慢波。(6)腦脊液檢查:是判斷神經系統受累的重要依據。若患兒有頭痛、頻繁嘔吐、肌陣攣、嗜睡、頸抵抗、肢體麻痹等表現，應盡快行腰穿術。對異常腦脊液進行分析，均符合病毒感染特點:外觀清亮，壓力增高，白細胞計數增多，多以單核細胞為主，蛋白正?；蜉p度增多，糖和氯化物正常。(7)頭顱、脊髓MR1:對有神經系統癥狀、腦脊液檢查異常的患兒，有必要行MRI檢查，神經系統受累者可有異常改變，以腦干、脊髓灰質損害為主。對并發弛緩性癱瘓的患兒意義更大。雖然多數患兒呈陰性結果，但一旦有陽性發現，對解釋病情、判斷預后有重要意義。(8)病原學標本檢查:當天還需要采集病原學檢查的標本，如咽拭子、皰疹液、糞便等。手足口病的病原學檢查有3種方法，即病毒分離、血清學檢查、病毒核酸檢查，目前臨床上只作腸道病毒核酸檢查(RT-PCR法)，可以用作核酸檢查的標本包括咽拭子、皰疹液、腦脊液、糞便等。皰疹液陽性率高，但患兒往往不予配合，不易采集。咽拭子陽性率較皰疹液陽性率低，但標本易采集，是較為理想的檢測標本。

6 治療

按臨床表現主要包括4個階段的治療:(1)手足口病/皰疹性咽峽炎階段。(2)神經系統受累階段。(3)心肺衰竭階段。(4)生命體征穩定期。目前尚無特效藥物及疫苗，主要采取對癥治療的措施，在患病期間，應加強患兒護理，做好口腔衛生，進食前后可用生理鹽水或溫開水漱口，食物應以流質或半流質等。可應用維生素B、C及清熱解毒中草藥，黃凌一［10］應用五味消毒飲治療手足口病取得良好療效。臨床常規應用利巴韋林、阿昔洛韋等。但近年來文獻報道了許多臨床觀察有效的治療藥物。干擾素作為一種強有力的抗病毒制劑，對多種病毒感染性疾病有明顯療效，已廣泛應用于臨床。治療劑量為100萬IU肌肉注射，1次/d。其治療機制是通過在細胞內阻斷病毒的mRNA的翻譯，抑制病毒核糖核酸合成來阻止病毒復制，同時也能通過增強自然殺傷淋巴細胞毒素的活性而加強宿主免疫力。張華等［11］研究表明干擾素聯合炎琥寧治療小兒手足口病療效明顯。西咪替丁既是H2受體阻滯劑，又是一種免疫調節劑，可提高T淋巴細胞轉化率，對組胺致毛細血管通透性增加及皮膚損害有較強抑制作用，起到抗病毒、退熱、快速止癢、消腫、止痛，促進潰瘍愈合的目的，從而減輕腸道病毒所致的皮膚損害、病毒血癥及并發癥發生。王曉軍等［12］應用更昔洛韋聯合西咪替丁治療小兒手足口病療效好。許多中藥制劑在臨床被廣泛應用，莫亞雄等［13］研究發現痰熱清注射液聯合利巴韋林治療小兒手足口病有明顯抗病毒、退熱及改善癥狀作用。劉建忠等［14］研究表明炎琥寧聯合利巴韋林治療小兒手足口病臨床療效確定，安全性好。大劑量丙種球蛋白可提高血漿膠體滲透壓，能中和病毒，增強中性粒細胞因子趨化、吞噬和殺傷病原體功能。甲基強的龍具有抗炎、消腫、減輕全身癥狀、控制高熱和顱內壓、拮抗氧自由基、保護細胞膜和溶酶體、改善腦循環和供血，對機體免疫系統能產生強烈抑制作用，減輕脫髓鞘程度。楊善志等［15］使用大劑量丙種球蛋白(1g·kg－1·d－1×2 d)，甲基強的龍(5～15 mg·kg－1·d－1×3 d)治療小兒手足口病合并神經系統損害186例表明具有明確療效。劉軍［16］在對3例Ⅲ期患兒機械通氣治療成功救治后認為Ⅲ期患兒早期進行機械通氣可減少病死率。

7 結語

重癥手足口病病情發展快，少數患兒預后不佳，但任何一個患兒病情的加重都有先兆，都是有跡可循的。因此通過嚴密監測，可以及早發現危重病例，及時調整治療，阻斷病情進展。本病多見于小兒，多數無法準確主訴其癥狀，且查體不配合。我們可以通過對各項客觀指標進行監測，彌補主訴、查體的不足。根據每位患兒病情的不同，量身訂制監測項目及頻率，如體溫，呼吸，血壓，心率，血糖，心肌酶，四肢皮膚循環等情況，確定息兒病情穩定好轉后停止監測。其他可用于監測病情的指標還有精神狀態、進食情況、頻繁嘔吐、肢體抖動或無力、抽搐、紫紺、肺部羅音等，動態觀察血象、胸片、血氣等，也有重要意義 及時的監測與處理有助于患兒病情的改善。當出現中樞性循環衰竭(心率明顯加快、末梢循環差等)，患兒極難救治成功。因此，只有早期識別重癥，早期給予治療，才有可能阻斷或延緩病情進展，幫助患兒進入恢復期。

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