納米羥基磷灰石和中藥結合在骨修復材料中的應用

董志紅，馮 威，朱曉東

(成都大學工業制造學院，四川成都 610106)

0 引言

傳統的中藥在治療骨折等骨疾病手術上有著獨特的方式和顯著的療效，但其服用的方式，影響了藥物的療效，同時也使愈合時間延長，增加了患者的痛苦，尤其是在粉碎性骨折等的治療上.隨著組織工程學和仿生學的發展，模擬人體骨的結構和微觀組成，采用鈣—磷基生物陶瓷材料，制備和合成人工骨支架材料，在臨床上發揮著越來越大的作用，并在一定程度上可克服自體骨移植的局限和異體骨移植的免疫性的制約.人體骨中主要包含的無機體系是磷酸鈣體系，其主要成分是納米羥基磷灰石(n-HA)，此外，還含有CO2－3，Cl－，F－，Na+，Mg2+等雜化離子，其中CO2－3含量較高，CO2－3可取代OH－和PO3－4的位置而形成α型或β型碳酸磷灰石(CHA).人體骨中還含有非晶態的磷酸鈣(ACP)，磷酸八鈣(OCP)，二水磷酸氫鈣(DCPD)，磷酸氫鈣(DCP)和六方碳酸鈣等多種礦物相.而生物陶瓷，如生物玻璃、燒結的納米羥基磷灰石，含有碳、硅的玻璃陶瓷等，均含有與人體相似的類骨磷灰石結構和成分［1，2］，其中，納米羥基磷灰石(n-HA)還具有優異的生物相容性、生物活性和骨誘導性［3，4］等特點，成為類骨硬組織復合材料研究的重要課題.但是，無論是哪類硬組織修復材料，都有一定的缺點，如炎癥、過敏等反應.因此，近年來，科研人員采用人工復合骨支架作為載體，合成了一系列載藥的自固化骨水泥，希望在對人體骨的修復中，能達到局部給藥，避免全身系統用藥的毒副作用以及難進入缺乏血供病灶區的弊端.目前，臨床上對西藥的載入比較成熟，其主要功能是起消炎的作用，如納米羥基磷灰石載入慶大霉素、阿貝卡星，利福平等［5－8］，其對骨髓炎和骨結核等都有顯著療效.而中藥對骨折愈合及修復在臨床上有顯著療效，但對骨缺損等嚴重疾病，單純的中藥治療效果不顯著.如果以生物材料為載體，結合中藥復合來制備仿生骨，應具有很好的療效.因為生物材料不但具有生物活性，能誘導新骨的生成，同時，中藥的治愈療效能加速新組織的再生，促進骨組織生長.例如，將羥基磷灰石骨水泥(HAC)和骨形態蛋白(BMP)復合，在植入人體初期可作為骨支架發揮骨誘導作用，而后通過緩慢降解而被新骨替代.此外，骨形態蛋白能誘導骨細胞分化、促進骨再生因子，但臨床上常發現在骨的愈合中，有各種不同類型的類人骨和軟組織感染癥狀，因此在上述復合的修復骨材料中，采用HAC/NVCM/BMP-2復合，既達到了原位成骨的目的，又起到了藥物抑菌的作用，滿足了臨床上使用的要求［9］.

1 中藥對骨折愈合的3期療法

中藥對骨折的愈合影響是多方面的，它不但能改善骨折的局部微循環，還能促進骨細胞的增值、再生及誘導成骨，從而加快骨折的愈合，提高骨細胞的活性和數量，起到改善內分泌及消炎等作用.一般而言，中醫在骨折的治療上分為3個周期，不同的周期采用的中藥不同，治療的目的也不同，這就是著名的“3期療法”，即:在骨折的2～3周內，稱血腫機化期，運用丹參、紅花等活血化淤藥，加速血液微循環，促進毛細血管的通透性，消除血塊和血腫;在骨折的4～8周，是骨痂形成期，運用含豐富的鈣鹽與微量元素刺激成骨細胞分化、繁殖，利于骨質修復;在骨折的8～12周，是骨痂的改造期，運用鹿茸、枸杞子等，促進蛋白多糖合成及鈣化，改善其蛋白及糖的代謝，具有強筋健骨的作用.總之，在骨折不同的間段，中醫采用不同的藥物來治療，以達到最好、最快的骨愈合目的.但這種治療方法周期長，給患者帶來身體上的不適.若采用中藥(如丹參、自然銅、麥飯石等)和納米羥基磷灰石復合，不但可促進活性成骨細胞的增加和骨基質的鈣化，還可起到活血化瘀等療效，提高骨的誘導能力，從而加快骨折的愈合.

2 中藥對骨修復的影響

目前，治療骨折所用的中藥主要是由幾種中藥復合制成.例如，三花接骨散，其采用三七、西紅花、馬錢子、桂皮、沉香、當歸、地龍、牛膝、冰片、木香、川芎、土鱉蟲、續斷、骨碎補、血竭、大黃、自然銅和白芷，經粉碎過篩混合而制成.三花接骨散在促進骨折愈合過程中，能增加垂體內生長激素細胞合成，促進骨的愈合.有研究發現，患者口服三花接骨散14 d后，骨折組血清內生長激素濃度和垂體內生長激素細胞內激素含量均增高，激素的增高是促進骨折愈合的原因之一［10，11］.另外，由田七、紅花、沒藥、當歸、大黃5味中藥制成的生骨液，采用直流電中藥離子導入的方法，可改善骨折血液循環，加速骨痂生長，其治療骨愈合總有效率可達100%［12］.

目前，單一的中藥對骨愈合也具有非常好的療效，本文著重闡述淫羊藿與中華麥飯石2種中藥在臨床上治療骨愈合的效果.

2.1 淫羊藿

淫羊藿苷(Icariin)是一種黃酮苷，是淫羊藿的主要成分，其分子式為C33H40O15，結構上屬于8-異戊烯基黃酮醇苷類化合物，其在臨床上用途非常廣泛，能促進骨骼生長，阻止鈣質流失，促進骨細胞活性，增加鈣化骨的形成，同時也能增加機體細胞的免疫功能，抵抗病原體的入侵，具有祛痰、鎮靜、抗病毒、抗炎等藥理活性.

對淫羊藿所具有的多種功效，很多學者對其進行了詳細研究.汪年松等［13］利用淫羊藿對血液透析患者細胞免疫功能狀況進行研究，結果發現，淫羊藿具有調節血透患者的免疫功能.劉道德等［14，15］探討了淫羊藿對家兔骨折愈合的影響及機制，研究發現，淫羊藿通過VEGF及TGF-β1的表達，不僅能促進血管的再生，成骨細胞及軟骨細胞的增值分化，而且可提高破骨細胞的數量和活性，促進骨痂的形成和改建，對髓腔的再通發揮了重要的作用.Yap等［16］研究發現，淫羊藿能增強雌性激素的活性，可代替雌激素替代療法.而Zhang等［17］利用切除子宮后的雌性大鼠口服淫羊霍，發現不但能使大鼠保持腸道內的鈣平衡，且在骨膜內能抑制骨的吸收，刺激骨的形成.此外，采用人工合成的納米羥基磷灰石/殼聚糖(n-HA/CS)復合制備骨誘導生物膜，具有良好的降解性和生物活性，載入淫羊霍后，可使藥物局部釋放，加速骨的形成，同時還具有抗菌、消炎的功效.這種載中藥的復合材料，不但無毒，且生物相容性良好，有望作為軟組織骨誘導再生膜、牙槽骨修復的膜材等［18］.

2.2 中華麥飯石

對人體而言，鐵是合成血紅蛋白的重要物質，以含鐵蛋白質的形式參與氧的運轉，早期促進骨痂中膠原合成，中晚期促進鈣化;銅能提高賴氨酸氧化酶活性，促進膠原纖維的交聯，使膠原纖維韌性增強，促進成骨細胞的活性，有利于骨基質的形成和鈣磷沉積鈣化，使鈣磷含量增加，促進骨折愈合;鋅是組成酶蛋白熱處理的重要成分，能增強堿性磷酸酶活性，使核酸和蛋白合成增加，促進骨生長發育，同時對維持視覺也有特殊功能;碘是甲狀腺素的原料，鈷是維生素B12的原料，錳和鉻都會影響生長發育等.中華麥飯石(China medical stone)是一種礦物藥石，含有多種微量元素，中華麥飯石中的微量元素不僅對人體的微量元素是一個補充，且對骨愈合的治療有著很好的療效，且無毒副作用，并有很強的生物活性和抗菌性，是理想的微量元素補充劑和營養源之一.劉獻祥等［19，20］研究了中華麥飯石對人體骨折愈合的治愈情況，發現麥飯石有利于膠原形成、骨鹽沉積及提高骨的強度，在試驗中，用36只家兔，從力學與生化角度觀察了家兔內服麥飯石后骨折愈合的狀況，結果顯示，骨痂中微量元素鋅、鐵、錳、銅均高于對照組，膠原含量呈拋物線上升，鈣含量直線上升，拉伸、彎曲破壞載荷及拉伸、彎曲強度升高.膠原的主要成分是蛋白，而氨基酸是合成蛋白的基礎，氨基酸的增加，激活了成纖維細胞、成骨細胞、成軟骨細胞的活性，使骨細胞在數量上及分布上都增加.骨鹽決定骨的硬度，其主要成分是納米羥基磷灰石(n-HA)，n-HA結晶受體液中的鈣、磷濃度影響，一般情況下，鈣、磷乘積是個定值［21］，該值越高，意味著羥基磷灰石的結晶沉積越多.中華麥飯石中含有大量鈣等無機質，其中部分易被基體吸收沉積在骨痂中，加速鈣鹽的沉積速度，形成更多羥基磷灰石晶體.

3 結論

中醫藥治療骨折，有著悠久的歷史.目前盡管許多中藥的治療機理尚未清楚，但中藥發揮出的療效是毋庸置疑的.隨著納米技術、生物技術的發展，以及更多的交叉學科出現，使中醫藥和生物醫用材料復合成為可能，并初步顯示出較好的治療效果.同時，隨著檢測與分析技術的不斷提高，通過使用細胞生物學、分子生物學對其進行分析探討，有望更詳實了解其生物機理，在骨傷治療中發揮出最佳的治療效果，加速骨折的愈合和新骨的再生，為中醫藥的發展提供了更加廣闊的空間.

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