加替沙星引起血糖異常的特征和風(fēng)險(xiǎn)因素

宋穎

加替沙星為8－甲氧氟喹諾酮類外消旋化合物，是日本杏林公司繼諾氟沙星、氟羅沙星之后研制開發(fā)的抗菌新藥，由BMS公司于1999年12月在美國(guó)首次上市，隨后在墨西哥上市。在體外具有廣譜的抗革蘭氏陰性和陽(yáng)性微生物的活性，其R－和S－對(duì)映體抗菌活性相同。本品抗菌作用是通過抑制細(xì)菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，從而抑制細(xì)菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)過程。對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、衣原體、支原體和厭氧菌等都有強(qiáng)大的殺滅作用且強(qiáng)于其它喹諾酮類藥物［1］。它有多種商品名，包括羅欣嚴(yán)達(dá)、海超、天坤、樂派等，用于治療慢性支氣管炎急性發(fā)作、急性鼻竇炎、社區(qū)獲得性肺炎、膀胱炎、急性腎盂腎炎以及由奈瑟淋球菌引起的尿道、宮頸、直腸感染。

加替沙星具有口服吸收迅速，組織分布廣，幾乎無光毒性等特點(diǎn)［2］，無酶誘導(dǎo)作用，不改變自身和其他合用藥物的清除代謝。加替沙星在體內(nèi)代謝極低，主要以原形經(jīng)腎臟排出。其絕對(duì)生物利用度為96%，藥物濃度在服用1～2小時(shí)后達(dá)峰。在臨床推薦劑量范圍內(nèi)，加替沙星血藥峰濃度(Cmax)和血藥時(shí)曲線下面積隨劑量成比例增加。口服本品200mg至800mg連續(xù)14天，加替沙星的藥動(dòng)學(xué)呈線性的非時(shí)間信賴性。每天一次連續(xù)用藥，在第三天口服或注射日常劑量后即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。每日1次，每次400mg，其平均穩(wěn)態(tài)峰濃度和谷濃度為:口服4mg/L和0.4mg/L。加替沙星血清蛋白結(jié)合率為20%，與濃度無關(guān)。加替沙星在唾液中的濃度與其在血漿中大致相等。

加替沙星于2003年3月在中國(guó)應(yīng)用于臨床。加替沙星可滲透到骨骼、肺、皮膚、泌尿、生殖和中樞等組織系統(tǒng)，故對(duì)這些部位的感染均能起到治療效果。在世界衛(wèi)生組織的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)中，至2008年為止，有關(guān)加替沙星的不良反應(yīng)報(bào)告達(dá)2500余例，不良反應(yīng)表現(xiàn)累計(jì)6178例次，其中糖代謝異常、高血糖昏迷、低血糖昏迷等共938例次，占總數(shù)的15%［3］。2006年5月4日，百時(shí)美施貴寶公司停止生產(chǎn)和銷售加替沙星。我國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于修訂加替沙星制劑說明書的通知》(國(guó)食藥監(jiān)注［2007］42 號(hào))［3］，對(duì)加替沙星制劑說明書進(jìn)行了修改，增加了"在糖尿病患者中禁用"的警示語(yǔ)。加替沙星在治療疾病的同時(shí)也帶來不少的不良反應(yīng)，我們只有掌握好其臨床作用與不良反應(yīng)才能更好的安全、有效的用藥。現(xiàn)本文就加替沙星的引起血糖異常的特征和風(fēng)險(xiǎn)因素綜述如下。

1.加替沙星引起血糖異常的發(fā)生特征

(1)低血糖

低血糖是一種迅速進(jìn)展并在很短時(shí)間內(nèi)即可引起包括死亡在內(nèi)等嚴(yán)重后果的不良事件。早期癥狀以自主神經(jīng)尤其是交感神經(jīng)興奮為主，表現(xiàn)為心悸、乏力、出汗、饑餓感、面色蒼白、震顫、惡心、嘔吐等。較嚴(yán)重的低血糖常出現(xiàn)意識(shí)模糊、精神失常、肢體癱瘓，大小便失禁、昏睡、昏迷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，甚至引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p傷的后遺癥。血糖降低幅度不等，低者降至1mmol/L以下。

(2)高血糖

高血糖反應(yīng)主要表現(xiàn)為口干、乏力、多飲、多食、多尿、尿糖，少數(shù)伴浮腫、酮體陽(yáng)性或高滲狀態(tài)，部分患者出現(xiàn)意識(shí)障礙，血糖升高幅度不等，高者升至60mmol/L以上，尤以腎功能障礙患者血糖升幅較大。

(3)血糖紊亂

血糖紊亂是指血糖雙向改變或者不規(guī)則波動(dòng)。

(4)不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間

加替沙星(天坤)新修改的說明書中提示，使用加替沙星導(dǎo)致的嚴(yán)重低血糖通常出現(xiàn)在開始治療的三天內(nèi)，而出現(xiàn)的嚴(yán)重高血糖病例通常出現(xiàn)在給藥三天后。王丹［4］的統(tǒng)計(jì)分析得出的數(shù)據(jù)與加替沙星說明書中的提示吻合。進(jìn)過有關(guān)的體外細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，加替沙星可阻斷細(xì)胞ATP敏感性鈉通道引起胰島素水平升高，導(dǎo)致低血糖;同時(shí)發(fā)現(xiàn)加替沙星能使β細(xì)胞形成空泡，可導(dǎo)致胰島素水平的變化［5］。這兩項(xiàng)發(fā)現(xiàn)似乎能解釋加替沙星引起血糖變化的特征:受體阻斷作用發(fā)生的時(shí)間較短，所以先引起了低血糖;而β細(xì)胞形成空泡需要較長(zhǎng)的時(shí)間，所以高血糖發(fā)生于低血糖之后。

(5)預(yù)后情況

大多數(shù)患者在停藥后再進(jìn)行對(duì)癥治療，可使血糖水平在近幾天內(nèi)得到恢復(fù)，并無太大的改變。但國(guó)外也有死亡時(shí)間的發(fā)生。所以我們要加強(qiáng)對(duì)患者的監(jiān)護(hù)，提高警惕。

2.風(fēng)險(xiǎn)因素

(1)基礎(chǔ)疾病

1)糖尿病

無論是否為糖尿病患者均可發(fā)生血糖異常的不良事件。加替沙星(天坤)IV期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者使用加替沙星致血糖異常不良時(shí)間的發(fā)生率明顯高于非糖尿病。

2)腎功能障礙

腎功能障礙者應(yīng)避免使用大部分由腎臟排泄的藥物。加替沙星有95%以原形從尿中排出。臨床研究顯示，同程度腎功能不全者單次口服400mg加替沙星，隨腎功能下降的程度不同加替沙星的總表觀清除率的降低而降低，曲線下面積相應(yīng)增加。腎功能障礙間接提高了血糖異常粉線，在使用加替沙星時(shí)需注意調(diào)整劑量并監(jiān)測(cè)血糖。

3)肝損害

臨床研究發(fā)現(xiàn)，肝損害患者單次口服400mg加替沙星，最大血藥濃度和曲線下面積分別上升32%和23%。國(guó)內(nèi)也有研究人員集中報(bào)道了4例應(yīng)用加替沙星治療乙型肝炎患者腹腔感染而發(fā)生高血糖反應(yīng)的病例。不過現(xiàn)在還沒有臨床試驗(yàn)可以直接證實(shí)肝損害是風(fēng)險(xiǎn)因素之一，但我們不可以忽略這一因素。

(2)年齡

加替沙星屬于喹諾酮類藥物，不能使用不滿十八周歲的青少年。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)根據(jù)收集的案例分析，認(rèn)為老年患者易患發(fā)。隨著年齡的增大，人體的生理狀況也發(fā)生了改變，腎功能的下降與伴存其它疾病等因素，使得老年人在用藥方面需考慮更多的因素。

(3)合并用藥

1)影響加替沙星代謝的藥物

影響加替沙星的藥物有丙磺舒等。丙磺舒與加替沙星并用時(shí)可能導(dǎo)致血糖穩(wěn)態(tài)水平改變。

2)降糖藥

加替沙星與格列本脲和其他降血糖藥同時(shí)使用可見藥效學(xué)改變。若糖尿病患者使用加替沙星后發(fā)生低血糖反應(yīng)，又同時(shí)并用了降血糖藥，可能使血糖起累加作用從而造成嚴(yán)重后果。

3)影響血糖的其他藥物

(4)不合理用藥

1)超適應(yīng)癥用藥

臨床中加替沙星超適應(yīng)癥用藥現(xiàn)象較為常見，如用于膽囊炎、胃腸炎、闌尾炎等消化系統(tǒng)疾病，用于感冒、扁桃體炎、咽炎等呼吸道疾病，用于未明確奈瑟淋球菌引起的女性生殖系統(tǒng)感染，以及用于燒傷、各類術(shù)后感染的預(yù)防等。

2)輸液速度過快

靜脈滴注加替沙星，若滴速過快易引起局部不良反應(yīng)，如靜脈炎。加替沙星說明書中要求靜脈滴注時(shí)間不少于60分鐘，相關(guān)臨床報(bào)道認(rèn)為滴速以10～30滴/分為宜。

3)其他不合理用藥現(xiàn)象

說明書中要求腎功能異常患者調(diào)整用藥劑量。

1 宗綱，李倩，紀(jì)金梅，等.278例加替沙星所致不良反應(yīng)分析［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2008，43(8):636 －637.

2 李江利，衛(wèi)江英.加替沙星的不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)［J］.中國(guó)醫(yī)藥指南，2009，7(3):54 －56.

3 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)(第11期)［EB/OL］.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/11283.html，2006－11－7.

4 王丹.加替沙星引起血糖異常不良反應(yīng)分析［J］.中國(guó)藥物警戒，2006，3(6):333 －338.

5 Ishiwata Y，Sanada Y，Yasuhara M.Effects of gatifloxacin on serum glucose concentration in normal and diabetic rats［J］.Biol Pharm Bull，2006，29(3):527 －531.