白細胞介素17及其在寄生蟲學上的研究新進展＊

2012-08-15 00:47:52李中原李佳緣袁子國周東輝

中國人獸共患病學報 2012年10期

李中原，李佳緣，王燕，袁子國，周東輝

2.華南農業大學獸醫學院，廣州 510642

白細胞介素17（Interleukin 17，IL－17）于1995年首次在人類基因組中成功分離并命名［1］。IL－17是一種多家族成員細胞因子，廣義的IL－17包括IL－17A～F，主要是由CD＋4T細胞、CD＋8T細胞分泌產生，而通常所說的IL－17是指IL－17A，主要由Th17（T help cell 17，Th17）細胞分泌［2］。研究認為，IL－17家族具有強大的致炎作用，能促進多種細胞因子的分泌和釋放，且積極參與機體體液免疫和細胞免疫，同時具有造血作用（如IL－17A）［3］，與胞外細菌、真菌感染［4－5］及自身免疫性疾病發病緊密相關［6－8］。IL－17雖在適應型免疫反應過程中產生，但其主要在固有免疫調節反應中發揮經典功能［9］。

寄生蟲作為臨床常見病原，由其引起的疾病，尤其是人獸共患寄生蟲病，呈世界性分布，多見于欠發達及發展中國家或地區，嚴重危害著人類健康和公共衛生安全。Th17細胞在寄生蟲感染中發揮雙重功能，在某些情況下有抗感染作用，而在另一些情況中則能引發免疫病理反應［10］。鑒于IL－17家族與寄生蟲對宿主的侵襲和致病關系密切，以及在宿主抗寄生蟲感染過程中發揮的重要免疫學功能，本文就IL－17及其在寄生蟲學上的相關研究進展做一綜述，以期為更深入地研究IL－17家族與寄生蟲病間的關系和寄生蟲的相關免疫機制提供理論依據，同時也為寄生蟲疫苗的研制開發提供新的思路。

1 IL－17概述

1.1 發現與命名 Rouvier等［11］將所研究的數個免疫相關分子之一命名為CTLA－8（Cytotoxic T lymphocyte－associated antigen－8，CTLA－8），CTLA－8在鼠和人類基因組中只存在單一拷貝。Yao等于1995年同時在人類基因組中成功分離出了相應基因［1］，并將其表達產物正式命名為IL－17，即IL－17A［12］。

1.2 來源和結構IL－17糖基化不恒定，家族成員包括 IL－17A～F，其中鼠 IL－17E（mouse IL－17E，mIL－17E）又名IL－25。針對 GenBank已報道的鼠IL－17A～F mRNA序列，本人對從剛地弓形蟲（T.gondii）RH株誘導72h的小鼠脾細胞中提取的總RNA進行RT－PCR擴增，結果顯示，除了獲得IL－17A和IL－17F外，并不能得到IL－17家族其他成員的預期目的片段，推測脾臟可能是IL－17A和IL－17F產生的主要部位。Spriggs等［13］研究發現，IL－17A表達過程受機體的嚴格調控，除了某些活化的T細胞群外，基本上檢測不到IL－17A的轉錄。IL－17B和IL－17D可適量表達，前者多集中在胰腺、小腸和胃等組織，而后者則體現在肌肉和神經組織中。機體對IL－17C和IL－17E表達很低，具體表達部位還不清楚。

根據 GenBank有關報道，人IL－17A～F（human IL－17A～F，hIL－17A～F）分別由155，180，198，202，162和163個氨基酸組成，其N端信號肽分別為23，20，18，5，16和30個氨基酸；而 mIL－17家族則不同，其分別由158，180，194，205，169和161個氨基酸組成，N端信號肽分別為25，22，14，24，16和28個氨基酸殘基。hIL－17A分子量為3 000，定位于染色體2q31，C末端區域有5個空間保守的半胱氨酸殘基，形成具有IL－17家族典型特征的半胱氨酸結節，重組IL－17A（rIL－17A）以糖基化和非糖基化兩種形式表達［14］；大鼠IL－17A 為150個氨基酸，包括由13個氨基酸組成的信號肽。hIL－17A氨基酸序列與大鼠、小鼠分別有58%、62.5%的同源性。hIL－17F基因被定位于6p12，與mIL－17F的同源性為77%。Liang等［15］證實，mIL－17F在體內和體外的兩種分泌形式相同，即mIL－17F以同二聚體和異二聚體（mIL－17F/mIL－17A）兩種方式分泌。

1.3 受體與信號轉導途徑 IL－17R（IL－17receptor，IL－17R）分布廣泛，在T淋巴細胞、肌細胞、肝細胞等多種細胞中都有不同程度表達。目前認為IL－17R有 5 種（IL－17RA～IL－17RE），mIL－17RA與人的有69%同源性。hIL－17RA被定位在第22對染色體，由866個氨基酸組成，分胞外、跨膜、胞內3部分。IL－17RA與IL－17RB受IL－25調控，而IL－25與IL－17A相似性差，主要涉及變應性疾病和抗蠕蟲感染［16］。 Hymowitz 等［17］稱 hIL－17RA 是hIL－17A 的受體，之后 Toy等［18］發現hIL－17A也可與hIL－17RC結合。Kuestner等［19］研究表明，hIL－17RC能以較高的親和力與hIL－17F和hIL－17A結合，可溶性hIL－17RC可同時抑制hIL－17A和hIL－17F的生物學作用。小鼠則不同，mIL－17RA均能與 mIL－17A、mIL－17F 結合，但 mIL－17RC 僅可作用于mIL－17F。Wu等［20］對多種脊索動物序列進行相似性檢索時發現，存在數種種間高度保守的IL－17RE樣蛋白（IL－17RELs），認為其是IL－17Rs亞科，其功能目前并不清楚。

IL－17信號系統廣泛地存在于腦、造血組織和肺等組織中。IL－17的信號傳導途徑與IL－1及TNF－α（Tumor necrosis factor－α，TNF－α）相似，受RORγt （Retinoic orphan receptor gammat，RORγt）調節［21］，能通過激活 NF－κB （Nuclear factor－κB，NF－κB）、MAP（Mitogen－activating protein，MAP）激酶和ERK1/2（Extracellular signal regulated kinase1/2，ERK1/2）等信號分子，發揮其生物學功能［12，22］。研究發現，Act1 （NF－κB activator 1，Act1），CNS2（Conserved noncoding sequence 2，CNS2）和 TRAF6 （TNF－associated factor 6，TRAF6）是參與IL－17A和IL－17F信號轉導的重要因子，介導 IL－17A 和 IL－17F 的分泌與表達［23－25］。

1.4 生物學特性 IL－17家族因成員不同，其生物學特性存在差異。IL－17A能增強機體的炎癥反應，刺激機體產生IL－6、IL－8，促進中性粒細胞和單核細胞增多，引起骨髓細胞增生和驅動T細胞應答等功能［26］。消化系統相關組織或腺體如小腸、胃和胰腺，對IL－17B的表達較高，猜測IL－17B可能與機體消化功能緊密相關。IL－17C能促進單核細胞分泌TNF－α、IL－1β等細胞因子，直接或間接地參與了機體的免疫應答和炎癥反應過程。rIL－17D可抑制髓樣造血干細胞分化。IL－17E在體外和體內均具有強大的致炎效應，可誘導產生Th2細胞和促進嗜酸性粒細胞增多的功能。IL－17F與IL－17A的氨基酸序列同源性為44%，二者具有相似的生物學特性［26］。IL－17雖然是在適應型免疫反應過程中產生的，但其經典功能主要是通過固有免疫調節反應來發揮［9］。由此可知，IL－17家族的生物學特性極其復雜，主要包括招募中性粒細胞，作為炎癥反應早期啟動子，促進多細胞因子釋放以及造血和成員間協同等多個方面作用。

2 IL－17在寄生蟲學上的研究新進展

寄生蟲作為重要致病原，由其引起的疾病（寄生蟲病）嚴重危害著人類健康和公共衛生安全，每年因寄生蟲感染而造成的經濟損失難以估量，嚴重阻礙了社會的發展和進步。為了有效地預防和控制寄生蟲病，彌補經濟損失，對新型疫苗的研制和開發已迫在眉睫。IL－17是一類由多家族成員組成的細胞因子，研究認為IL－17，特別是IL－17A與寄生蟲的侵襲和致病關系緊密［27］，在宿主抗寄生蟲感染過程中發揮重要的生物學功能，可作為新型疫苗的研制對象應用于預防和控制寄生蟲感染的領域之中，尤其表現在蠕蟲（吸蟲，線蟲）和原蟲（瘧原蟲，利什曼原蟲，錐蟲）等感染宿主方面。

2.1 蠕蟲

2.1.1 吸蟲小鼠感染曼氏血吸蟲（S.mansoni）可導致溫和性病理損傷，以肝臟肉芽腫為主要病變特征［28］。IL－17有增強機體炎癥反應，促進肉芽腫發生發展的作用，受到轉錄因子T－bet的負反饋調節，與S.mansoni感染關系密切。IL－12p40（－/－）鼠因IL－12p40基因缺失而不能產生IL－12和IL－23（下同），而IL－12p35（－/－）鼠可分泌IL－23但不能產生IL－12［23］。Rutitzky等［29］研究發現，接種可溶性曼氏血吸蟲蟲卵抗原/弗氏完全佐劑（SEA/CFA）并不能引起IL－12p40（－/－）鼠病理損傷，淋巴細胞也不能因SEA的刺激而分泌高水平的IFN－γ（Interferon－γ，IFN－γ）和IL－17；IL－12p35（－/－）鼠經接種后病理損傷嚴重，提示IL－17可能受IL－23的調控。IL－17中和試驗證實，肉芽腫會明顯受到抑制。CBA鼠因高水平IL－17引發的癥狀與SEA/CFA免疫BL/6鼠相一致，且損傷可經活體注射抗IL－17血清減輕，進一步表明了IL－17與曼氏血吸蟲性肉芽腫關系緊密。雖然 Rutitzky等［30］對IL－23p19（－/－）鼠進行相似實驗證實肉芽腫病變組織分泌IL－17顯著減低，IL－23本身并非IL－17＋T細胞增殖所必需，可并不否認IL－23調控IL－17分泌是導致機體血吸蟲性免疫病理損傷的重要因素。Smith等［31］通過 SJL/J鼠和 C57BL/6鼠接種 SEA 試驗發現，肝臟肉芽腫嚴重程度受D4Mit203、D17Mit82兩個基因位點調控，據此推測D4Mit203、D17Mit82很可能參與了IL－17分泌調節。后來Rutitzky等［32］研究發現，T－bet對 Th17介導的S.mansoni免疫病理反應有負調節作用，能夠抑制IL－17的分泌和產生。Tallima等［33］則認為，S.mansoni童蟲能引起小鼠PBMC（Peripheral blood mononuclear cells，PBMC）mRNA 和/或血漿中 IL－4、IL－17、IFN－γ含量增加；同時發現，TGF－β（Transforming growth factor－β，TGF－β）對PBMC表達IL－17有促進作用。由此推測，TGF－β可能是通過增強Th17效應來參與S.mansoni早期感染宿主的。Shain－heit等［34］也表明動物機體免疫病理損傷的嚴重程度與IL－17高水平表達呈正相關；同時指出，IL－23能夠增強SEA誘導CBA鼠產生IL－17的能力，而IL－1作用則恰恰相反。

Dowling等［35］研究發現，由肝片吸蟲（F.hepatica）產生的組織蛋白酶L（rFhCL1）和谷胱甘肽轉移酶（rFhGST－si）均不能增強樹突狀細胞（Dendritic cells，DCs）的吞噬作用，也不能引發Th2免疫效應，但rFhCL1或rFhGST－si誘導的成熟DCs能減弱機體卵清蛋白（OVA）特異型T細胞分泌IL－17，提示DCs弱化OVA特異型T細胞對IL－17的分泌受rFhCL1或rFhGST－si調控。IL－17表達不受 MyD88 （Myeloid differentiation factor 88，MyD88）調控，后者具有募集嗜酸性粒細胞和中性粒細胞作用，可并非宿主免疫保護性應答所必需，尤其是在F.hepatica感染過程中［36］。

Wen等［37］發現，日本血吸蟲（S.japonicum）蟲卵抗原誘導Th17細胞增殖的效果較成蟲抗原好，且低水平IL－17有利于機體血吸蟲特異性抗體水平的升高及免疫保護作用的增強。

2.1.2 線蟲 Gp130是IL－6家族通用受體，主要參與急性期應答，炎癥和免疫反應等生物學過程。Fasnacht等［38］用鼠鞭蟲（T.muris）感染IL－10（－/－）鼠時發現，Gp130是通過Th1/Th17軸來行使對炎癥正向調節的。旋毛蟲（T.spiralis）可刺激宿主Th2抗炎應答，誘導 Th17細胞因子的產生［39］，Gruden－Movsesijan等［40］表明DA鼠感染T.spiralis后，能減輕DA鼠的EAE（Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）病情，對病情較輕的DA鼠淋巴結檢測發現IFN－γ、IL－17含量降低。由此可認為，IFN－γ，IL－17與 DA 鼠的EAE病輕重程度呈正相關。

Ilic＇等［41］研究發現，在正常小鼠體內，IL－17能顯著促進 MAPK（Mitogen－activated protein kinase，MAPK）磷酸化及正向調節誘導型NO合酶（iNOS）和內皮型NO合酶（eNOS）mRNA的表達，而感染管狀線蟲（S.obvelata）的小鼠體內IL－17并不影響MAPK活化，但可顯著減低iNOS和eNOS的表達，提示IL－17雖對小鼠 MAPK活化影響不大，但對機體iNOS和eNOS的表達起到明顯抑制作用。Chen等［42］則認為，線蟲幼蟲感染機體模型試驗表明，起初IL－17有促進炎癥發生發展和加重組織器官損傷的作用，此后便被IL－4R信號抑制，炎癥反應和器官損傷開始轉歸。

Solano－Parada等［43］發現，C57BL/6 鼠鼻黏膜接種 PP2A （Serine/threonine phosphatase 2A，PP2A）合成肽和重組肽，對脊形管圓線蟲（A.costaricensis）有良好的免疫效果，且100%保護組中IFN－γ、IL－17表達水平均顯著性增高，提示IFN－γ和/或IL－17可能對該免疫效果起到促進作用。Panzer等［44］研究發現，巴西日圓線蟲（N.brasiliensis）感染小鼠后的Th17細胞可再極化，從而獲得表達IL－4的能力，可分泌IL－17A的能力喪失。

2.2 原蟲

2.2.1 瘧原蟲無論是在間日瘧原蟲（P.vivax）急性病程里，還是在EAE誘導下夏氏瘧原蟲（P.chabaudi）再感染中，IL－17均能促進炎癥的發生與發展，對瘧疾起到輔助性轉歸作用［45］。Bueno等［46］研究發現，P.vivax感染能夠引起循環性Tregs（regulatory T cells，Tregs）的增殖，并伴有抗炎因子（IL－10，TGF－β）和促炎因子（IFN－γ，IL－17）的產生。Farias等［47］通過P.chabaudi感染經EAE誘導6d后的小鼠發現，在一定范圍內，隨著血液中蟲體數目的增加，小鼠EAE病情逐漸減弱，并伴有IL－17、IFN－γ表達量的降低及IL－10和 TGF－β1的增加。Helmby［48］發現，野生型（WT）鼠同時感染P.chabaudi和Heligmosomoidesbakeripolygyrus引起死亡率顯著增加，主要病變特征為肝臟呈彌漫性結節狀壞死，伴有IFN－γ、IL－17 和IL－22 mRNA轉錄水平的升高，首次證明瘧原蟲與腸道蠕蟲共同感染引發的病理反應，與IFN－γ和IL－17/IL－23軸組成的促炎環境密切相關。

2.2.2 利什曼原蟲 Vargas－Inchaustegui等［49］研究表明，IFN－γ和IL－17能夠影響巴西利什曼原蟲（L.braziliensis）感染鼠的自修復過程。Anderson等［50］發現，碩大利什曼原蟲（L.major）感染 WSX－1（－/－）鼠（IL27R缺失）造成的損傷與IL－17＋CD4＋細胞有關，提示IL－27有調節IL－17分泌的作用。Akilov等［51］認為，IL－17和嗜中性粒細胞在L.major感染小鼠過程中起重要作用。

2.2.3 錐蟲 IL－17有抗枯氏錐蟲（T.cruzi）感染的作用，da Matta Guedes等［52］發現，T.cruzi急性感染早期的BALB/c鼠體內的CD4＋、CD8＋和NK細胞均能產生IL－17，且IL－17被中和后，T.cruzi感染鼠的心肌炎病情加重，伴有早期死亡率增加及心臟寄生蟲數目降低。進一步試驗表明，心臟所表達的IL－17對調節T－bet表達起重要作用，IL－17是通過控制Th1細胞分化，細胞因子和趨化因子分泌以及炎性細胞匯集于心肌組織的方式，來實現抗T.cruzi感染的。

以感染T.cruzi的小鼠為模型，Guo等［53］研究發現T－bet能夠抑制機體T.cruzi特異型Th17細胞的成熟與分化，阻礙IL－17的產生和分泌，與Rutitzky等［31］的研究結果相類似。Miyazaki等［54］用IL－17A（－/－）鼠人工感染T.cruzi試驗顯示，IL－17A（－/－）鼠存活率低于 C57BL/6WT 鼠，且蟲體在IL－17A（－/－）鼠的血液中存在時間較長并伴有多器官衰竭癥狀，推測IL－17A可能對小鼠感染T.cruzi具有免疫保護作用。Zhang等［55］利用基因微陣點分析發現，由IL－4、IL－10和IL－17刺激巨噬細胞所引起的轉錄應答與T.cruzi和L.mexicana作用相似，猜測后者可能是通過IL－4、IL－10和IL－17來完成刺激巨噬細胞轉錄應答的。

BALB/c鼠較C57BL/6鼠更易感染剛果錐蟲（T.congolense），感染T.congolense的BALB/c鼠多死于全身性炎癥應答綜合征。Mou等［56］研究發現，感染了T.congolense的小鼠脾臟和肝臟細胞產生IL－17的能力增強，血清中IL－17含量增高，且BALB/c鼠產生的IL－17較C57BL/6鼠多，小鼠體內IL－17被中和后，兩種小鼠均出現嚴重的蟲血癥。據此推測，IL－17對T.congolense感染小鼠具有良好的免疫保護效果。

3 結語

IL－17家族成員眾多，功能多樣，調節機制異常復雜。目前已被認識的調節因子除Act1，TRAF6外，還包括 T－bet，rFhCL1，rFhGST－si，IL－27等重要調節因子。另有研究提示，D4Mit203和D17Mit82兩個基因位點很可能參與了IL－17的分泌調節過程。IL－17，特別是IL－17A與寄生蟲的感染和致病關系極其緊密，能夠增強機體的炎癥反應，促進血吸蟲性肉芽腫的發生和發展。無論是P.vivax急性病程，還是EAE誘導的P.chabaudi再感染過程，IL－17都有促進炎癥發生發展和輔助瘧疾轉歸的作用。同時發現，IL－17能夠一定程度地抵抗某些寄生蟲對宿主的感染，如通過控制Th1細胞分化、細胞因子和趨化因子分泌以及炎性細胞匯集于心肌組織的方式，來實現抗T.cruzi感染。此外，IL－17可能還具有增強經鼻黏膜接種PP2A合成肽和重組肽所獲得的抗A.costaricensis感染免疫效果，影響L.braziliensis感染鼠的自修復等功能。至于具體的調節機制和作用機理，目前還不是很清楚，有待更深入的探討與研究。

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