靜脈注射胺碘酮引起進(jìn)行肝損害臨床分析

蔡珊 蘇麗軍 王建中

胺碘酮(Amiodarone)是以Ⅲ類藥作用為主的心臟離子多通道阻滯劑，兼?zhèn)洧瘛ⅱ颉ⅱ纛惪剐穆墒СＫ幬锏碾娚碜饔谩０返馔獮閺V譜抗心律失常藥，藥理學(xué)特征復(fù)雜，作用多樣，可引起多種不良發(fā)應(yīng)。由于其主要通過肝臟細(xì)胞色素P450代謝，約有15%～50%患者在治療過程中出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高，部分可致急性肝炎，嚴(yán)重肝損害等［1］。但這種損傷多為劑量依賴性，停藥后可逐漸恢復(fù)。下面是我院靜脈注射胺碘酮治療快速心律失常致急性肝損害2例的臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸。

1 臨床資料

病例1:患者女，46歲，既往健康。因胸悶氣短7 d，呼吸困難2 d入院。結(jié)合心電圖及心肌酶學(xué)診斷冠心病，急性下壁、右室心肌梗死，心功能Ⅲ級(Killip分級)明確。入院化驗肝腎功能正常，胸片是胸腔積液，患者心率持續(xù)偏快，150～160次/min，房顫律，給予靜脈推注胺碘酮 150 mg，1000 μg/min靜脈泵入，心率控制在120次/min左右，6 h后改為300 μg/min維持。同時予以糾正心衰，改善心功能治療，患者呼吸困難、氣短緩解，入院第3日復(fù)查肝腎功能示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶6300 IU/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶113 IU/L，三對半正常，消化系彩超示瘀血肝，立即停止胺碘酮泵入，給予硫普羅寧等保肝治療，次日復(fù)查肝功丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶較前好轉(zhuǎn)，10 d后復(fù)查肝功能恢復(fù)正常。

病例2:患者男性，52歲，既往高血壓、糖尿病病史多年，1周前體檢肝功正常。6年前患者曾因心前區(qū)疼痛持續(xù)不緩解在我科住院治療，診斷為冠心病、急性前壁心肌梗死，冠脈造影檢查后行冠脈搭橋治療。1年前活動后心悸氣短、呼吸困難，間斷用藥，2 d前受涼后加重，出現(xiàn)呼吸困難、不能平臥、咳嗽、咳白痰，在家治療不緩解而入院。入院診斷冠心病、陳舊心梗、急性左心衰，查體:血壓130/80 mm Hg，心電示波示心房撲動，心室率140次/min，查體雙肺滿布干濕羅音。給予呋塞米20 mg、可達(dá)龍150 mg稀釋后靜脈注射，600 μg/min靜脈泵入，同時糾正心衰，次日化驗肝功能回報肝功能轉(zhuǎn)氨酶達(dá)1026IU/L，腎功肌酐 310 IU/L，血鉀 6.9 mmol/l，患者再次呼吸困難，大汗，面色蒼白，四肢末梢涼，合并心源性休克，多器官功能衰竭，停用胺碘酮，同時床旁血液透析后患者排尿1000 ml，血鉀恢復(fù)正常，但是患者黃疸，肝功能轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，最高達(dá)2000 IU/L以上，連續(xù)血液透析3 d。并給予保肝治療，3周后肝腎功能恢復(fù)正常。

2 討論

2例患者既往均無肝炎病史，肝炎病毒學(xué)檢查均陰性，入院后均合并心力衰竭。每例患者于靜脈用胺碘酮后血清轉(zhuǎn)氨酶升高2倍以上，停藥后逐漸恢復(fù)正常，故考慮為胺碘酮引起肝損傷。胺碘酮導(dǎo)致肝損害機(jī)制主要有以下三種［2-6］:①聚山梨酯80引起肝損害。胺碘酮是高脂溶性的藥物，其注射液使用助溶劑聚山梨酯80增加其溶解性，而聚山梨酯80的質(zhì)量濃度是胺碘酮的2倍，為10%。②胺碘酮及代謝產(chǎn)物均可致肝細(xì)胞破壞，其代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮能明顯抑制細(xì)胞色素P450同工酶CYP3A4、CYP2C8，從而影響胺碘酮的代謝，增加其在肝內(nèi)的濃度。同時提示胺碘酮與CYP3A4誘導(dǎo)劑一起使用是也可能致命的。③有研究稱心力衰竭、基礎(chǔ)肝病及合并用藥等增加了胺碘酮致肝損害的易感性［7］。

同時我們應(yīng)做好胺碘酮引起急性肝損害與其他引起肝損傷原因的鑒別，比如:①血流動力學(xué)異常:心力衰竭、低血壓、感染、休克等。②病毒性肝炎。③酒精性肝病。④肝內(nèi)外膽管阻塞性疾病。⑤自身免疫性疾病。我們這兩例患者在肝功能異常時查肝臟病毒學(xué)、彩超均未見異常，而且心功能已逐漸恢復(fù)情況下出現(xiàn)說明與胺碘酮應(yīng)用有明顯關(guān)系。

綜上，就目前來說胺碘酮致肝腎損害的機(jī)制不甚明確，但靜脈應(yīng)用胺碘酮對其引起肝損傷的并發(fā)癥應(yīng)引起重視。因此，我們建議無論是靜脈還是口服胺碘酮都應(yīng)對患者肝功能進(jìn)行監(jiān)測，即使在靜脈用藥的早期監(jiān)測肝臟功能的酶學(xué)指標(biāo)也是必要的。

［1］Francesco Agozzino，Maurizio Picca，Giancarlo Pelosi.Acute hepati tis complicating intravenous amiodarone treatment.Ital Heart，2002，3(11):686-688.

［2］溫偉，紀(jì)立偉，張新超.胺碘酮靜脈滴注致急性肝損害15例臨床分析.藥物不良反應(yīng)雜志，2006，8(2):105-109.

［3］黃興福，楊艷敏，朱俊.靜脈胺碘酮與嚴(yán)重肝功能損害.中國心臟起搏與心電生理雜志，2009，23(6):477-479.

［4］Mountfield RJ，Senepin S，Schleimer M，et al.Potential inhibitory effects of formulation ingredients on intestinal cytochrome P450.Int J Pharm，2000，211:89-92.

［5］Rhodes A，Eastwood JB，smith SA.Early acute hepatitis with parental amiodarone:a toxic effect of the vehicle?Gut，1993，34:565-566.

［6］Hirama S，Tatsuishi T，1wase K，et al.Flow-cytometric analysis on adverse effects of polysorbate 80 in rat thymocytes.Toxicology，2004，199:137-143.

［7］Tisdale JE，F(xiàn)ollin SL，0rdelova A，et al.Risk factors for the development of specific noncardiovascular adverse effects associated with amiodarone.J Clin Phamacol，1995，35:351-356.