食管癌術前放化療及分子靶向藥物研究進展

郭 偉，王建華

(1.鄭州大學臨床醫學系，河南鄭州450052;2.河南省腫瘤醫院放療科，河南 鄭州450008)

手術切除是治療食管癌的主要手段之一，但單純手術治療食管癌患者5 a生存率僅為20%左右，術前同步放化療可使進展期(Ⅱ～Ⅲ期)食管癌患者生存率明顯提高。由于食管癌術后病理緩解率與患者生存率呈正相關，所以如何提高術后病理完全緩解(pCR)率成為治療食管癌的關鍵。作者就目前術前放化療合并分子靶向藥物治療食管癌的研究進展及生物學標志物等基礎研究進行綜述。

1 術前放化療與食管癌預后的關系

Donahue等［1］研究行術前同步放化療食管癌患者術后病理緩解率對生存率的影響，共入組162例局部進展期食管癌患者(143例腺癌，19例鱗癌)，進行術前新輔助放化療。化療方案為5-Fu 1 000 mg·m－2+DDP 75 mg·m－2，在放療第1天和最后4 d應用;同步放療劑量為50.4 Gy/28次。4～6周后行手術治療。結果顯示:術后達pCR 42例(26%)，接近完全病理緩解(npCR)27例(17%)，部分病理緩解(pPR)88例(54%)，未切除5例(3%)。全組5 a總生存率為34%，其中達 pCR患者總生存率為55%、npCR為27%、pPR為 27%，比較差異有統計學意義(P=0.013)。上述結果提示，行術前新輔助放化療患者5 a總生存率可明顯提高，而術后達pCR與未達pCR患者相比，其5 a總生存率也可明顯提高。

有研究［2］將1980年至2007年間收治的686例食管癌患者分成2組:術前放化療+手術組(Ⅰ組)376例，單純手術治療組(Ⅱ組)310例。Ⅰ組患者術前接受30～42 Gy放療，其中189例患者接受以博來霉素為主的化療，187例患者接受5-Fu+DDP方案化療。結果顯示:Ⅰ組的 pCR 67例(17.8%)、pPR 151例(40.1%)、SD+PD 158 例(42.1%)，5 a 生存率分別為48.8%、27.8%、18.5%，Ⅰ組 5 a總生存率為27.6%，提示術后病理緩解程度高的患者生存率也高。研究者還比較了Ⅰ組中187例含鉑類化療患者和189例非鉑類化療患者之間的生存差異，5 a生存率分別為42.2%、17.5%(P ＜0.01)。但是研究者未比較Ⅰ組含鉑類與非鉑類化療患者的病理緩解率是否有差異。Ⅰ、Ⅱ組患者術后并發癥發生率分別是 41.8%、26.1%(P＜0.01)。上述研究結果提示，術前行同步放化療后達pCR患者的5 a總生存率明顯提高;術前放化療患者中，含鉑類化療患者與非鉑類化療患者相比，5 a總生存率明顯提高。然而，術前放化療患者術后并發癥的發生率也相應提高。

Swisher等［3］將157例Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者隨機分為2組，術前化療組76例，術前放化療組81例。術前放化療組和術前化療組的術后病理達pCR者分別是28.0%、4.0%(P ＜0.001);2 組的 3 a總生存率分別是48%、29%(P=0.04)。術前放化療能顯著提高患者總生存率(OR 0.58，95%CI:0.37 ～ 0.90，P=0.015)、無病生存率 (OR 0.55，95%CI:0.35 ～0.85，P=0.007)。該研究結論:術前同步放化療與術前誘導化療相比，能使患者的pCR率明顯提高，3 a總生存率及無病生存率也有提高，從而肯定了術前放療在新輔助治療中的地位。

Scheer等［4］總結了22篇文獻研究結果，術前行新輔助放化療而且術后達pCR患者3 a總生存率為75.0%，5 a總生存率為50.0%;而未達 pCR 患者3、5 a總生存率分別為 29.0%和 22.6%(P ＜0.025)。該研究結論:綜合多項研究結果發現行術前放化療治療進展期食管癌，術后達pCR患者3、5 a總生存率均明顯提高。因此，行術前新輔助放化療治療進展期食管癌，評價術后pCR對判斷患者預后有重要的意義。

為求證不同區段食管癌患者新輔助放化療后總生存率是否有差異。Papp等［5］從1998年至2005年共研究102例局部進展期食管鱗癌患者，均接受術前放化療，其中胸上段患者40例、胸中段患者62例，同步放化療后4周行手術治療。術后胸上段、中段患者pCR分別為 14例(35.0%)和 3例(4.8%)(P＜0.05)。2組療效評價結果:術中切除率(70.0%、69.0%，P ＞0.05)，術后死亡率(14.0%、18.0%，P ＞0.05)，并發癥發生率(43.0%、62.0%，P ＞0.05)，中位生存期(22.8 個月、22.1 個月，P ＞0.05)。術后達pCR患者和未達pCR患者生存期(33.0個月、13.3個月，P＜0.05)。該研究得出結論:不同病變位置的進展期食管癌患者行術前放化療，術中切除率、術后并發癥發生率、死亡率均無差異;而術后達pCR者生存期較未達pCR者相比可提高19個月左右;與胸中段病變相比，胸上段食管癌患者新輔助放化療后有更高pCR率，對放化療具有相對高的敏感性，提示胸上段食管癌患者更適合行術前放化療。

2 靶向藥物在食管癌治療中的應用

目前各種分子靶向藥物介入治療食管癌成為研究的熱點。術前同步放化療聯合分子靶向藥物的應用成為治療進展期食管癌的趨勢。De Vita等［6］研究41例局部進展期食管癌患者，均行術前新輔助放化療，術前采用西妥昔單抗聯合FOLFOX-4方案化療，同步放療50.4 Gy/28次，其中30例患者完成新輔助放化療和西妥昔單抗治療后接受了手術，有8例達 pCR(27.0%)，其3 a總生存率為85.0%;而達 pPR者3 a總生存率為52.0%，而未達病理緩解者其3 a總生存率較低。

SAKK75/76試驗［7］研究了術前同步放化療聯合分子靶向藥物對食管癌術后病理緩解的影響。該研究組有行術前放化療聯合西妥昔單抗治療中晚期食管癌患者28例，其中腺癌15例，鱗癌13例。化療:DDP 75 mg·m－2，d1+多西他賽 75 mg·m－2，d1;分子靶向藥物:西妥昔單抗 250 mg·m－2，d1，8，15(負荷劑量 400 mg·m－2);放療總劑量45 Gy;休息2～4周后手術。結果24例完成了治療方案，25例行根治性手術切除。術后病理檢查顯示有68%的患者達pCR和npCR。隨訪1 a所有患者未出現治療相關并發癥。

上述2項研究得出結論:術前同步放化療聯合西妥昔單抗的介入應用，并未很大程度提高患者術后pCR。但與之前大量術前放化療(未輔助應用分子靶向藥物)研究結果相比，3 a總生存率可明顯提高。另外，輔助介入分子靶向藥物并未增加放化療的毒副反應，毒副反應主要以皮疹多見，一般無需特殊處理，使用相對安全。

3 生物學標志在食管癌預后評估中的應用

目前還沒有確切的生物學標志、基因檢測或信號傳導通路能預測術前新輔助治療對食管癌患者的病理緩解程度。許多臨床研究試圖通過檢測基因突變、生物學標志或調節傳導通路蛋白的活性與病理緩解之間的關系來評估患者的預后。

STK15是一種調整染色體與細胞漿分離的絲氨酸/蘇氨酸激酶，其中 T91A(Phe31Ile)和 G169A(Val57Ile)為STK15的2個編碼區。Pan等［8］共研究190食管癌患者，均行術前放化療。結果示:Phe31Ile與腫瘤復發、進展有關。對接受以DDP為基礎的同步放化療患者，Phe31Ile突變抵抗腫瘤的緩解。Val57Ile變異是腫瘤完全緩解的重要危險因素，而且能增加腫瘤復發率。該研究得出結論:STK15基因多型性和食管癌高復發率、放化療抵抗性及低無病生存率有關。檢測STK15基因的變異對同步放化療患者療效的評價有一定價值。

ECOG(E1201)試驗［9］研究了81例接受術前同步放化療的可切除食管腺癌患者。同步放化療方案為術前放療45 Gy和以DDP為主的化療。結果發現52%患者出現XRCC1(399Gln)基因變異，這些變異患者中僅有6.0%達pCR，而未發生變異的患者中有28.0%達pCR。該研究結論:XRCC1(399Gln)基因未發生變異者較發生變異者術后pCR率明顯提高。因此，XRCC1(399Gln)基因變異者對放化療抵抗，是評價進展食管腺癌預后的重要因子。在臨床上治療食管腺癌前有必要進行這些基因變異的檢測。

Survinvin是一種凋亡抑制蛋白。黃偉釗等［10］利用免疫組化法回顧性分析了112例患者胞質和胞核survivin表達與放化療之間的關系。其中接受根治性放化療91例，行術前同步放化療21例。化療采用DDP 20 mg·m－2，d1～5+5-Fu 800 mg·m－2，d1～3;放療劑量54～70 Gy。結果提示胞核survivin陰性者放化療的有效率明顯高于陽性者(80.6%、46.1%，P=0.026);21例接受術前放化療患者中，survivin表達陰性患者4例，其中3例達pCR;survivin表達陽性的17例患者中，僅7例得到降期。然而因為本研究樣本量小，所以未得出有統計學意義的差異。該研究結論:行食管癌同期放化療患者中，survivin表達陰性者有效率可明顯提高，而survivin表達陽性患者對放化療不敏感。行術前放化療患者中，survivin表達陰性者有更高的pCR率，顯示了survivin表達陰性患者趨向有更好的預后。

近年來，miRNA在影響多種疾病的發病機制方面已被許多學者研究。Kurashige等［11］研究了miRNA在食管鱗癌治療中的作用，共研究了71例食管鱗癌患者，并設39例健康人作為對照，通過實時PCR技術測定試驗組及對照組血清miRNA濃度。研究結果表明，食管鱗癌患者的miRNA血清濃度明顯比健康對照者高(P＜0.001)。而且，通過比較手術前后患者血清miRNA濃度發現，術后患者血清miRNA濃度較術前明顯降低(P=0.003)。接受化療的食管癌患者血清miRNA濃度也明顯降低(P=0.003)。該研究得出結論:miRNA可以考慮作為食管癌診斷的新的生物學標志，定期監測血清miRNA濃度可作為食管癌治療效果評價的參考。對于行術前新輔助治療的患者，定期監測miRNA能預測患者對放化療的敏感性，為評價患者預后提供參考。

另外許多學者研究了NF-κB信號傳導通路，發現p53、p21突變，EGFR異常表達等與食管癌同步放化療后pCR也有關，術前能檢測這些基因片段、信號通路蛋白或酶活性等有助于判斷病理緩解情況，為臨床醫生提供治療依據及預后評估證據，更加有利于開展個體化治療。

4 小結

食管癌是以局部病變為主的全身性疾病，就診時大部分患者已失去手術機會，治療多采用以手術為主的綜合治療。通過術前放療、術前放化療及術前放化療聯合分子靶向藥物治療為部分中晚期患者創造了手術的機會，這無疑會提高食管癌患者的局部控制率和長期生存率。術前新輔助治療的目的是控制、縮小、乃至消除局部病灶，提高手術切除率、增加局部控制率、達到延長生存期的最終目的。

以上臨床研究表明，術前新輔助治療(術前同步放化療及術前同步放化療聯合分子靶向藥物)患者的術后病理緩解程度能顯著影響患者的生存率，達pCR患者5 a生存率可明顯提高。顯而易見，術前同步放化療能提高患者pCR率，而以DDP為主的化療方案又顯著優于其他化療方案。從目前的臨床試驗研究來看，分子靶向藥物的介入能在原術前同步放化療的基礎上提高總生存率。當然，達pCR患者生存率更高。因此，術前同步放化療(化療以鉑類為主)聯合分子靶向藥物治療進展期食管癌患者成為目前最佳方案，而且術后病理緩解率對評價患者預后有重要的價值。患者生存率與術后pCR有如此密切的關系，那么，如何提高術后pCR率成為延長患者生存期的關鍵。目前，術前新輔助放化療患者術后pCR可達20% ～40%，然而輔助應用分子靶向藥物后患者pCR率提高不足5%。主要可能是因為分子靶向藥物介入術前新輔助治療研究樣本量小，所以分子靶向藥物具體能使新輔助放化療患者術后pCR提高多少還有待大樣本研究結果。

從目前治療水平看，提高食管癌的局部控制率及長期生存率更大的可能性是如何增加術后pCR率。而且隨著現代診斷技術的進步，放療技術的發展，特別是適形調強放療以及圖像引導放療技術的發展，新的化療藥物和化療方案、多種分子靶向藥物的同步研發，以及基因檢測技術的開展，我們能更好預測患者pCR率及生存率，對食管癌患者實施更合理的個體化治療來提高其局部控制率和長期生存率。

［1］Donahue JM，Nichols FC，Li Z，et al.Complete pathologic response after neoadjuvant chemoradiotherapy for esophageal cancer is associated with enhanced survival［J］.Ann Thorac Surg，2009，87(2):392－398.

［2］Morita M，Masuda T，Okada S，et al.Preoperative chemoradiotherapy for esophageal cancer:factors associated with clinical response and postoperative complications［J］.Anticancer Res，2009，29(7):2555－2562.

［3］Swisher SG，Hofstetter W，Komaki R，et al.Improved long-term outcome with chemoradiotherapy strategies in esophageal cancer［J］.Ann Thorac Surg，2010，90(3):892 －898.

［4］Scheer RV，Fakiris AJ，Johnstone PA.Quantifying the benefit of a pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiotherapy in the treatment of esophageal cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，80(4):996 －1001.

［5］Papp A，Cseke L，Farkas R，et al.Chemo-radiotherapy in locally advanced squamouscelloesophagealcancer-are upperthird tumours more responsive［J］.Pathol Oncol Res，2010，16(2):193－200.

［6］De Vita F，Orditura M，Martinelli E，et al.A multicenter phase Ⅱstudy of induction chemotherapy with FOLFOX-4 and cetuximab followed by radiation and cetuximab in locally advanced oesophageal cancer［J］.Br J Cancer，2011，104(3):427 － 432.

［7］Ruhstaller T，Pless M，Dietrich D，et al.Cetuximab in combination with chemoradiotherapy before surgery in patients with resectable，locally advanced esophageal carcinoma:a prospective，multicenter phase ⅠB/Ⅱ Trial(SAKK 75/06)［J］.J Clin Oncol，2011，29(6):626－631.

［8］Pan JY，Ajani JA，Gu J，et al.Association of Aurora-A(STK15)kinase polymorphisms with clinical outcome of esophageal cancer treated with preoperative chemoradiation［J］.Cancer，2012，118(17):4346－4353.

［9］Yoon HH，Catalano PJ，Murphy KM，et al.Genetic variation in DNA-repair pathways and response to radiochemotherapy in esophageal adenocarcinoma:a retrospective cohort study of the Eastern Cooperative Oncology Group［J］.BMC Cancer，2011，11:176.

［10］黃偉釗，劉孟忠，胡袆，等.食管鱗癌survivin表達與放化療近期療效的關系［J］.世界華人消化雜志 2008，16(20):2295－2299.

［11］Kurashige J，Kamohara H，Watanabe M，et al.Serum microRNA-21 is a novel biomarker in patients with esophageal squamous cell carcinoma［J］.J Surg Oncol，2012，106(2):188 － 192.