抗心律失常藥物應用和安全性評價進展

莊曉華，陳 韜，徐 濤，廖德寧＊

（1.上海市浦東醫院心血管內科，上海201399；2.解放軍空軍航空大學門診部，長春130000；3.第二軍醫大學長征醫院心血管內科，上海200003）

抗心律失常藥物（anti－arrhythmia agents）在臨床上應用已有上百年的歷史。從最早運用的奎尼丁，到20世紀80年代，普羅帕酮、氟卡尼等藥物的廣泛應用，使Ⅰ類抗心律失常藥物的發展達到了頂峰。但20世紀80年代末，心臟心律失常抑制試驗（cardiac arrhythmia suppression trial，CAST）結果的公布使人們認識到抗心律失常藥物的致心律失常作用。近年來人們對抗心律失常藥物的作用機制以及對心律失常發生、維持機制的不斷深入了解，以及部分大型臨床試驗研究結果的相繼公布，為人們指出了一條藥物治療心律失常的新途徑，同時也拓寬了抗心律失常藥物的概念。

1 抗心律失常藥物新概念

臨床絕大多數抗心律失常藥物是通過影響心肌電興奮時程中的不同時相的離子通道和離子流，使其電生理特性的興奮性、傳導性等產生變化而起作用。目前，大多數抗心律失常藥物都是單一阻滯某一離子通道，從而改變心肌細胞除復極電生理特性，以達到抗心律失常作用。由于心肌細胞膜離子通道存在多樣性和分布的不均一性，一概阻滯某一離子通道，可加重不同層次或不同部位心肌細胞復極差異，易化折返的形成，致心律失常發生。因此，近年來人們開始致力于研發新型抗心律失常藥物，或對傳統抗心律失常藥物進行再認識乃至結構改造，從而提高藥物的療效和安全性。

1.1 多離子通道阻滯劑 多離子通道阻滯劑是人們研究Ⅲ類抗心律失常藥物時提出的。臨床上，Ⅲ類抗心律失常藥物的致心律失常作用具有明顯差異性。單純快速整流鉀電流（Ikr）阻滯劑如索他洛爾、伊布利特等致尖端扭轉型室速（torsades de pointes，TDP）發生率較高，而兼有Ikr和慢速整流鉀電流（Iks）阻滯作用的胺碘酮、決奈達隆（dronedarone）、特羅地林（terodiline）、阿齊利特、芐普地爾等TDP的發生率明顯減少。這種差異與不同部位心肌細胞Ikr和Iks成分分布不同相關。心肌細胞復極鉀電流主要包括Ikr和Iks兩種成分。心肌中層細胞由于缺少Iks，故在Ikr被選擇性阻滯后，其復極時間較心內膜層和心外膜層心肌明顯延長，導致三層心肌的復極離散度加大，易化折返的形成，故單純的Ikr選擇性阻滯劑引起TDP的發生率較高［1］。而同時具有Ikr和Iks阻滯作用的Ⅲ類抗心律失常藥，由于同時阻滯Ikr和Iks，使三層心肌的動作電位時程（action potential duration，APD）均勻延長，不會增加三層心肌的復極離散度，故TDP的發生率減少［2］。

目前，許多國內外電生理專家認為，單純的離子通道阻滯劑，由于作用靶點單一，抗心律失常譜窄，故致心律失常作用大。如奎尼丁是單純的鈉通道阻滯劑，對鈉通道抑制過強，易致心律失常，誘發長QT間期綜合征、TDP等。而多離子通道阻滯劑對心臟Na＋、K＋、Ca2＋等多個離子通道有不同程度的調控作用，可使失調的離子通道功能恢復平衡，具有較低的致心律失常副作用［3］。

1.2 非離子通道阻滯劑 非離子通道抗心律失常作用是專家最近提出的新觀點，是指通過改善病因和逆轉心室重構來抑制心律失常，減少死亡率。非離子通道阻滯劑包括β受體拮抗劑、他汀類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）／血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、多聚不飽和脂肪酸類藥物、加速細胞間電傳導的藥物等。這些藥物的抗心律失常作用基于對參與心肌細胞電學和結構重塑的受體和細胞信號轉導途徑的干預，由于這些藥物不直接阻滯離子通道，無致心律失常的副作用。

研究表明，β受體拮抗劑通過β受體拮抗作用，在不影響離子通道的情況下，逆轉交感神經興奮、兒茶酚胺增高對細胞離子通道的不利作用，減少Ca2＋內流，阻滯Na＋內流和阻滯K＋外流等作用，從而起到抗心律失常作用［4］。他汀類藥物具有抗炎、抗氧化、抗纖維化、調節基質金屬蛋白酶活性的作用，以及通過激活過氧化物酶體激活受體產生的代謝保護作用，對折返維持的心律失常有一定的治療作用。他汀類藥物對心臟電生理、結構、自主神經及代謝都有一定程度的影響，這些效應能夠改善心肌的重塑，消除心律失常發生的條件，從而發揮抗心律失常作用［5］。ACEI和ARB類藥物可通過減少促分裂原活化蛋白激酶磷酸化，抑制心房的纖維化，從而達到減少房顫發生的目的［6］。許多大型回顧性分析和臨床試驗研究則證實了ACEI或ARB在預防房顫發生中具有積極作用［7］。

1.3 高選擇性靶通道阻滯劑 理論上理想的抗心律失常藥應該只是抑制病態通道電流，而對正常心臟存在的電流不抑制或者抑制作用很小，這樣就能抑制心律失常發生的真正根源。雖然這樣的抗心律失常藥還只是在研發中，但是還是有一些藥物在抗心律失常領域中漸露頭角。

心房特異性快速激活鉀電流（Ikur）通道阻滯劑AVE 0118是選擇性K＋通道阻滯劑，對Ikur通道有很高的親和性，主要抑制Ikur電流，同時還具有阻滯瞬時外向鉀電流（Ito）和INa的作用，但不影響Ikr和。由于編碼Ikur通道的Kv1.5在心室中幾乎無表達，所以該藥對心室肌作用甚微。AVE 0118可以顯著延長竇性心律時心房肌APD，對心室肌APD無影響，理論上比傳統抗心律失常藥物致心律失常作用小，但現在發現該藥對慢性心房顫動時心房肌APD作用也不明顯，可能是慢性房顫時Ikur具有抗藥性，故其臨床應用仍處于研究初期階段，其安全性和不良反應還需進一步的系統評估［9］。選擇性Na＋通道阻滯劑雷諾嗪（ranolazine）是一種具有抗心絞痛作用的抗心律失常藥物，主要通過抑制晚鈉電流而發揮作用，同時可減少Ikr、Iks。動物實驗發現，雷諾嗪具有更強的心房Na＋通道親合性。臨床研究結果表明，雷諾嗪可減少急性冠狀動脈綜合征病人房顫、室上性心動過速和室性心動過速的發生［10］。

2 安全性評價新指標

傳統觀念認為，QT間期、QTc延長是抗心律失常藥物致心律失常的重要機制，也是藥物安全性評價的一個重要衡量指標。但是，臨床上觀察到QT間期的延長并不都會引發心律失常，而藥物致心律失常的發生也并不都伴隨著QT間期的延長，甚至在一些QT間期縮短的情形下，也有致心律失常作用［11］。因此，除了單純考察藥物導致QT間期延長指標外，還需要參考其他的實驗數據來評價抗心律失常藥物的安全性。

2.1 透室壁復極離散和T波峰末間期（Tp－Te間期） 20世紀80年代，人們認識到心室不同區域、不同層次的心肌細胞存在電生理特性的差異，提出了透室壁復極離散（transmural dispersion of repolarization，TDR）的概念，并解釋了體表心電圖T波形成的原理。研究提示，TDR及其變化是心電圖T波形成的決定性因素，而Tp－Te間期可反映TDR，是代表TDR的量化指標。TDR和Tp－Te間期對室性心律失常的預測、危險性評估和治療具有重要意義。

目前，國內外對于Tp－Te間期與在抗心律失常藥物安全性評價中的作用研究很少，僅在藥物對照研究中發現Tp－Te間期延長在預測室速發作中有一定價值。Yamaguchi等［12］對27例藥源性長QT綜合征病人進行研究，其中15例因口服抗心律失常藥物所致。研究發現，Tp－Te／QT＞0.28是預測發生TDP的最好指標，其靈敏度0.80，特異度0.88，陽性預測價值0.80，陰性預測價值0.88。此外，Darbar等［13］對123位由藥物（其中101例服用抗心律失常藥物）引起的長QT綜合征病人的回顧性研究結果顯示，Tp－Te間期在藥物引起的長QT綜合征中，對引起的室性心律失常尤其是TDP具有重要的預測價值。但是Tp－Te間期這一無創性心電學參數，對抗心律失常藥物安全性評價進行評估研究仍處于初級階段，其應用方法還有待于進一步研究。

2.2 TRIad值 為了更好地研究藥物致心律失常的機制和監測指標，Shah等［14］提出的TRIaD概念強調了動作電位形態三角形化作用（triangulation）、藥物的反作用依賴（reverse use dependency）、電不穩定性（electrical instability）和離散（dispersion）等概念在預測藥物致心律失常中的重要作用。Hondeghem等［15］認為動作電位延長的形狀比動作電位延長本身更重要，如果藥物使心肌動作電位的延長表現為方型化，即平臺期的水平延長，則此化合物有抗心律失常的作用；相反，若動作電位三角形化，即動作電位時間的延長，伴有動作電位平臺期的逐漸縮短，使動作電位圖形的描記呈現出三角形的形狀，則此化合物可能有引起心律失常的危險，這種分析標準經過廣泛的藥理學實驗證實，可以區別藥物具有促心律失常作用還是抗心律失常作用。心血管類藥物特羅地林和非心血管類藥物托特羅定（tolterodine）就是很好的例證。二者在治療劑量下，都是阻滯hERG通道，但是在導致TDP方面卻有著很大差別。特羅地林不延長APD卻能導致動作電位形態三角形化，托特羅定延長APD卻無動作電位形態的三角形化改變。如果單以QT間期延長與否來判斷，前者抗心律失常，后者致心律失常。而通過動作電位形態來分析，特羅地林具有明顯的致心律失常作用，而托特羅定則沒有，這也和臨床觀察結果一致。

2.3 晚鈉電流 近些年，晚鈉電流在心律失常的發生中的作用越來越受到學者們的重視。尤其在一些遺傳性離子通道病、心肌缺血、心力衰竭等病理條件下，晚鈉電流增強，可增加早后除極和心律失常的發生。目前發現，胺碘酮、利多卡因、雷諾嗪等藥物有抑制晚鈉電流增強的作用，是其治療心律失常的機制之一［16］。而索他洛爾等抗心律失常藥物具有增強晚鈉電流的作用，則較多導致心律失常事件發生。因此，抗心律失常藥物對晚鈉電流的作用或可成為評價抗心律失常藥物安全性的實驗室指標。

3 展 望

對心律失常的治療已經走過漫長的探索路程。雖然目前還沒有十分理想的抗心律失常藥物，許多藥物仍處在研發階段，但相信隨著人們對抗心律失常藥物促心律失常機制的不斷深入認識，新的抗心律失常藥物概念的提出，以及更加完善的藥物安全評價指標的發現，人們會找到更加安全、有效的抗心律失常藥物。

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