2010—2011年杭州市636例肺結核患者耐藥情況分析

范大鵬 張艷 夏強 岳永寧 朱敏

目前，結核病已經成為世界性的公共衛生問題，引起國際社會的極大關注。2007—2008年我國開展了全國結核病耐藥基線調查，調查結果顯示肺結核患者耐多藥率為8.32%，每年新發MDR－TB患者12萬例，約占全球每年新發耐多藥患者總數（51萬例）的1／4，居全球第二位［1］。耐藥結核病已經成為我國結核病控制面臨的重大挑戰，如不能及時控制其流行，將嚴重削弱我國遏制結核病已取得的成效，阻礙我國控制結核病的進程。近年來，杭州市的結核病流行情況在全國一直處于較為平穩的水平，但隨著人口流動的增加，耐藥結核病的不斷蔓延給結核病控制工作帶來了新的威脅與挑戰。筆者通過對636株Mtb藥敏試驗結果進行統計分析，研究杭州市Mtb耐藥狀況，為耐藥結核病的監測和有針對性的治療結核病患者提供一定的理論依據。

對象和方法

一、研究對象

2010年1月至2011年1月在我院初次就診的初治與復治肺結核患者共14300例，對患者痰標本進行酸性羅氏（L－J）培養獲得陽性標本，通過傳統分枝桿菌菌種鑒定方法在PNB和TCH鑒別培養基上排除牛結核分枝桿菌和非結核分枝桿菌感染者［2］，共納入陽性患者636例作為研究對象。其中男性患者共413例，女性患者共223例?；颊吣挲g7～93歲。其中本地居民（戶籍人口）432例，外地在杭州務工人員（流動人口；本研究流動人口即非戶籍人口）204例，共獲得636株Mtb。初治患者為從未用過或接受過少于1個月的抗結核藥物治療的新發肺結核患者，其耐藥性為初始耐藥。復治患者為曾經接受過1個月以上抗結核藥物治療的肺結核患者，其耐藥性為繼發耐藥。

二、方法

1.年齡分組：根據患者年齡將研究對象分為兒童及少年組（7～歲），青年組（18～歲），中年組（40～歲），老年組（≥60歲）。

2.菌種鑒定和藥物敏感度試驗：采用《結核病診斷實驗室檢驗規程》［2］推薦的方法進行鑒定，確認為 Mtb。采用WHO與國際結核和肺部疾病聯合會推薦的比例法對菌株進行INH、RFP、EMB和S等4種抗結核藥物的藥敏試驗。4種藥物在 L－J培養基中的終濃度分別為0.2、40.0、2.0、10.0μg／ml。耐藥標準：含藥培養基菌落數／對照培養基菌落數≥1%為耐藥。

3.質量控制：本實驗室通過省、市二級督導和實驗室質控，以及國家參比實驗室定期督導，以保證實驗室、患者入選及病史采集方面的質量。質控菌株為結核分枝桿菌標準株H37Rv（27294）。

4.統計學方法：采用描述性統計的方法，計數資料組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、結核病患者對一線抗結核藥的耐藥情況

在636株菌株中，耐藥258株，總耐藥率40.57%。來自初治患者共468株，耐一種及一種以上者60株（不包含MDR－TB），占12.82%；MDR－TB為84株，占17.95%；總耐藥率為30.77%（144／468）。來自復治患者共168株，耐一種及一種以上23株（不包括 MDR－TB在內），占13.69%；MDR－TB為91株，占54.17%，總耐藥率為67.86%（114／168）（表1）。初治患者對任何1種、2種、3種和4種藥物的耐藥率分別為10.68%、5.98%、5.77%、8.33%；復治患者耐藥率分別為7.14%、17.26%、15.48%、27.98%。初治患者以單耐藥為主，復治患者以全耐藥為主，且復治患者耐2種、耐3種及4種藥物的耐藥率均明顯高于初治患者（P值均＜0.05）（表2）。

表1 不同類型結核病患者對一線抗結核藥物的耐藥情況

二、結核病患者對一線抗結核藥的耐藥順序

在636株菌株中，一線抗結核藥的RFP耐藥率為33.65%，INH的耐藥率為31.92%，初治患者對一線抗結核藥的耐藥順序為RFP＞INH＞S＞EMB；復治患者耐藥順序為INH＞RFP＞S＞EMB（表3）。

三、不同年齡組耐藥情況分析

初治患者總耐藥率為30.77%，其中以青年組最高，占31.84%，其次為中年組；復治患者總耐藥率為67.86%，同樣以青年組最高，占76.27%，其次為中年組（表4）。

四、戶籍人口和流動人口耐藥情況比較

杭州市戶籍結核病患者432例，總耐藥率39.35%。其中MDR－TB 121株，占28.01%，流動人口共204例，總耐藥率為38.72%，MDR－TB為54例，占26.47%（表5）。

表2 不同類型結核病患者對一線抗結核藥物耐藥數量統計

表3 不同類型結核病患者對4種一線抗結核藥物的耐藥統計

表4 各年齡組初、復治結核病患者耐藥情況分析

表5 戶籍人口和流動人口耐藥情況

討 論

近年來，全球耐藥結核病的發病率呈上升態勢，已嚴重威脅人類的身體健康，Mtb耐多藥監測對于指導臨床合理用藥，控制耐藥結核病的流行和傳播至關重要。本研究顯示，636例患者中，總耐藥率為40.57%，其中初治患者耐藥率為30.77%，復治患者耐藥率為67.86%，遠高于1996—2002年10個省（自治區、直轄市）的耐藥結核病監測數據（初治患者耐藥率平均為5.4%，復治患者耐藥率平均為25.6%）［3］。浙江省2004—2005年Mtb耐藥統計數據顯示，初治患者耐藥率26.6%，復制患者耐藥率51.9%［4］，與本研究比較，初治患者耐藥率變化不大，但復治患者耐藥率大幅度提高。這種現象的出現可能是我院為浙江省耐多藥結核專科醫院，復治患者相對較多；另外患者耐藥性發生大多與治療中斷、服藥方法不當等諸多因素有關。另外，在636株菌株中，初治患者468株，MDR－TB為84株，占17.95%；復治患者168株，MDR－TB為91株，占54.17%。MDR－TB總體發生率為27.52%，該數據遠遠高于2008年全國結核病耐藥基線調查數據中我國肺結核病患者 MDR－TB患病率為8.32%的數據［1］，說明杭州市的Mtb耐多藥形勢十分嚴峻。

本研究顯示，在636株菌株中，初治耐藥患者對一線抗結核藥的耐藥順位為RFP＞INH＞S＞EMB；而復治耐藥患者耐藥順位為INH＞RFP＞S＞EMB，復治患者4種藥物耐藥率均高于初治患者。4種抗結核藥的耐藥順位無論是初、復治患者，耐RFP和INH都處于較高水平，這一結果與10個省（自治區、直轄市）的耐藥結核病監測數據耐S最高不同［3］。這可能與標準抗結核治療前的不規范使用S治療結核病或者其他疾病，致使體內潛伏感染的Mtb對S耐受有關。RFP是結核病治療最有效的藥物之一，對該藥耐藥不僅會使抗結核聯合化療方案的療效明顯下降，同時也會使菌株很快對INH耐藥，形成MDR－TB。研究顯示，結核病患者對INH、S和EMB中任1種、或2種、或3種藥物耐藥對短程化療的影響不大，一旦對RFP耐藥，即使不耐INH，其治療效果也會受到影響［5］。因此，RFP耐藥水平是一個非常重要的指標，本研究顯示RFP初治患者耐藥率為24.36%，復治患者耐藥率為59.52%，提示應進一步加強對結核病患者的全程督導化療，防止多耐藥甚至耐多藥結核病的發生。

本研究發現，在初治患者中，各年齡段耐藥率并沒有差異，但是青年組耐藥人數最多，占47.54%。在復治患者中，青年組患者耐藥率比例最高，且與中年患者組、老年患者組相比差異有統計學意義，這一結果與《全國結核病耐藥性基線調查報告（2007—2008年）》結果一致［1］。說明青年人自身對結核病認識不足，規則服藥率低，應加強對該年齡段患者的宣傳教育和治療管理，防止耐藥結核病的產生以及向耐多藥發展。

本研究中，流動人口患者為204例，總耐藥率為38.72%，MDR－TB 54例，占26.47%，與杭州本地居民相比，初、復治耐藥情況差異無統計學意義。而上海研究發現流動人口耐藥程度高于當地人口［6］。由于流動人口流動性大，而且大多以群居方式生活，將增加耐藥結核病傳播的機會。而且由于流動人口結核病患者管理困難，治療不徹底，更容易產生獲得性耐藥，產生MDR－TB的問題，給社會及個人帶來負擔。

以上結果表明，杭州市的結核病耐藥流行趨勢十分嚴峻，應繼續執行并擴展DOTS策略，加強對初治患者的管理，減少耐藥性的產生，同時應對復治患者加強藥敏監測，根據藥敏結果制定復治患者的合理化療方案。另外，更應重視不同年齡組耐藥率的監測，為進一步修訂國家結核病規劃提供有力的依據。

［1］中華人民共和國衛生部.全國結核病耐藥性基線調查報告（2007—2008年）.北京：人民衛生出版社，2010.

［2］中國防癆協會基礎專業委員會.結核病診斷實驗室檢驗規程.北京：中國教育文化出版社，2006：49.

［3］He GX，Zhao YL，Jiang GL，et al.Prevalence of tuberculosis drug resistance in 10provinces of China.BMC Infect Dis，2008，8：166.

［4］繆梓萍，李群，何海波，等.浙江省耐藥結核病現狀及趨勢研究.中國防癆雜志，2007，29（3）：215－218.

［5］羅萍，屠德華，賀曉新，等.原發耐藥對初治涂陽肺結核控制影響評價的探討.中國防癆雜志，2003，25（5）：299－301.

［6］沈鑫，沈梅，桂曉虹，等.上海市流動人口的結核病耐藥狀況及相關因素分析.中華結核和呼吸雜志，2007，30（6）：407－410.