不同劑量米非司酮治療更年期功血療效的研究

馬俊慧

更年期功血是由于更年期婦女卵巢功能逐漸退化，剩余卵泡對于垂體促性腺激素的反應(yīng)性低下，從而失去正常女性激素的周期性變化出現(xiàn)的不規(guī)律陰道出血。臨床常見癥狀為子宮不規(guī)則出血，月經(jīng)周期紊亂，甚至大出血。米非司酮治療更年期功血報道屢見不鮮，但臨床用藥劑量及療程存在較大爭異。本文擬討論小劑量米非司酮治療更年期功血的療效及其副作用報告如下。

1 臨床資料

1.1 入選病例 2008年7月至2011年11月對我院均經(jīng)婦科B超檢查、診斷性刮宮子宮內(nèi)膜病理檢查、女性內(nèi)分泌激素檢查以及宮腔鏡檢查確診。更年期功血患者267例隨機(jī)分為3組，觀察1組90例，觀察2組90例，對照組87例。3組年齡、身高、體重、孕產(chǎn)次均無統(tǒng)計學(xué)差異。患者知情并同意。

1.2 排除病例 所有病例均行診斷性刮宮，排除內(nèi)膜惡性病變。①在接受本治療前1年內(nèi)接受過其他激素治療。②服用米非司酮禁忌證。③子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌等器質(zhì)性疾病。④治療前查肝腎功能異常，血常規(guī)除紅細(xì)胞計數(shù)及血紅蛋白值低于正常外，白細(xì)胞、血小板計數(shù)不正常。

1.3 方法 觀察1、2組均分別給予米非司酮(浙江仙居制藥股份有限公司生產(chǎn))6.25 mg、12.5 mg口服，1次/d;對照組于月經(jīng)周期第15天服用甲羥孕酮8 mg，1次/d，連服10日，療程均為3個月。用藥期間每月復(fù)診1次，觀察患者月經(jīng)情況及有無異常子宮出血，同時了解藥物副作用:惡心、嘔吐、疲乏無力、色素沉著、低血壓、痤瘡、潮熱、盜汗、情緒變化及體重變化等。用藥結(jié)束后每3個月復(fù)診1次。

1.4 療效判定 停藥后隨訪6個月。治愈:6個月無月經(jīng)來潮，無異常陰道出血，貧血癥狀好轉(zhuǎn);緩解:月經(jīng)稀發(fā)或恢復(fù)正常，月經(jīng)量較前明顯減少，經(jīng)期縮短;復(fù)發(fā):6個月內(nèi)再次出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，經(jīng)期延長，貧血癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。

2 結(jié)果

3組患者癥狀均得到不同程度緩解，觀察1、2組治愈率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。觀察1、2組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組(P＜0.05)。觀察1、2組之間的治愈率和復(fù)發(fā)率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

兩觀察組患者服藥時期間均發(fā)生閉經(jīng)，且無異常出血發(fā)生。觀察1、2組患者副反應(yīng)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)見表2。3組均未發(fā)生皮膚色素沉著、肝功能異常、血糖異常。

表1 3組患者臨床療效比較

表23 組患者副反應(yīng)比較(例，%)

3 討論

更年期功血是一種雌激素依賴性疾病，米非司酮主要通過降調(diào)子宮內(nèi)膜的雌激素受體和孕激素受體使內(nèi)膜退化，而達(dá)到治療的目的。研究表明米非司酮對子宮內(nèi)膜的生長有抑制作用。本文認(rèn)為不同劑量米非司酮治療更年期功血療效相似，但有不同的副作用。

超小劑量(6.25 mg/d)和小劑量(12.5 mg/d)米非司酮用于更年期功血的治療同樣有效，治愈率和復(fù)發(fā)率無明顯差異，而明顯優(yōu)于對照組，說明應(yīng)用超小劑量米非司酮既可抑制子宮內(nèi)膜生長，從而誘導(dǎo)閉經(jīng)，又可預(yù)防和減少復(fù)發(fā)。

米非司酮可導(dǎo)致胃腸道癥狀，但其副作用明顯輕于對照組，本文發(fā)現(xiàn)觀察2組發(fā)生不良反應(yīng)患者明顯高于觀察1組。說明隨著米非司酮劑量增加，胃腸道反應(yīng)逐漸增加。但其副作用明顯小于應(yīng)用孕激素者。

米非司酮是應(yīng)用于臨床的一種具有抗糖皮質(zhì)激素、抗孕激素甾體類藥物，其藥理功能主要是子宮內(nèi)膜受體水平的孕激素拮抗劑，與孕酮受體有親和力，但本身并無孕酮活性，有受體水平拮抗孕酮作用。通過和孕酮受體結(jié)合阻斷孕激素發(fā)揮作用。有資料表明，米非司酮既能作用于下丘腦抑制LHRH分泌而影響FSH、LH分泌，又能直接作用于垂體抑制FSH、LH的釋放。米非司酮通過對卵巢的直接和(或)間接作用，使排卵延遲，結(jié)合其誘導(dǎo)黃體溶解作用，使體內(nèi)雌孕激素水平下降[1，2]。米非司酮這種很強(qiáng)的非競爭性抗雌激素作用可阻礙子宮內(nèi)膜對生理雌激素的正常促分裂效應(yīng)，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜萎縮、閉經(jīng)，同時，米非司酮影響子宮內(nèi)膜血管生成功能，導(dǎo)致不規(guī)則內(nèi)膜血管生長調(diào)控及退化[3]，有資料顯示近絕經(jīng)期婦女服用米非司酮后可提前閉經(jīng)[4]。早期米非司酮主要應(yīng)用于終止早孕、緊急避孕等方面的治療[5]。隨著米非司酮治療范圍的拓寬，因其有促進(jìn)子宮內(nèi)膜萎縮的作用，用于治療子宮肌瘤、子宮腺肌病已有較多報道。

臨床應(yīng)用米非司酮治療功能失調(diào)性子宮出血的藥理依據(jù)不僅因米非司酮是孕激素受體拮抗劑，通過與孕激素受體結(jié)合在受體水平與孕激素相互競爭而發(fā)揮其抗孕激素作用，而且在月經(jīng)周期的不同時間使用米非司酮對女性生殖內(nèi)分泌的影響是不一樣的。卵泡期使用米非司酮，可以抑制卵巢雌激素分泌，抑制黃體生成激素(LH)峰，從而抑制排卵;排卵后使用米非司酮可以抑制子宮內(nèi)膜的發(fā)育和功能;黃體中、晚期米非司酮可以使子宮內(nèi)膜退行性變和脫落[6]。據(jù)此機(jī)制米非司酮可應(yīng)用于月經(jīng)周期的不同時期發(fā)揮作用治療功能失調(diào)性子宮出血。米非司酮對下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)節(jié)作用，可導(dǎo)致女性閉經(jīng)和更年期婦女絕經(jīng)[7]，因此，對于嚴(yán)重功能失調(diào)性子宮出血的患者，特別是病程長、出血嚴(yán)重已導(dǎo)致患者貧血的病例，采用米非司酮連續(xù)周期治療，不僅能夠快速止血，還能使患者在閉經(jīng)期得以用藥物及飲食治療糾正貧血，從而減少不必要的醫(yī)療用血及其帶來的輸血并發(fā)癥。此舉值得在基層婦科臨床治療中提倡及推廣。

目前臨床短期或臨時性使用米非司酮是比較安全的，只要醫(yī)師提高識別力，可避免或降低不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生率。但長期使用或大劑量使用，可發(fā)生抗皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，肝功能損害，子宮內(nèi)膜增殖癥。目前研究的情況來看，連續(xù)用藥3～6個月治療功能失調(diào)性子宮出血時，僅每日用米非司酮50 mg組出現(xiàn)了抗皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，其余25 mg或以下劑量組則未觀察到此反應(yīng)。對肝功能的損害，無論在50 mg組或25 mg組均有個別患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，一般在100IU/L以內(nèi)，均為一過性，停藥后可恢復(fù)正常，未發(fā)現(xiàn)持續(xù)性損害。至于子宮內(nèi)膜增殖癥也有極少見的報道。因此，每天用藥25 mg或以下劑量連續(xù)3～6個月治療功能失調(diào)性子宮出血是比較安全的，即使有不良反應(yīng)也會在停藥后很快恢復(fù)，不會對患者造成不良后果。

功能失調(diào)性子宮出血的臨床發(fā)病率日益增高，由于病因復(fù)雜，患者對治療的依從性差異較大，使臨床治療效果不理想，從而造成難治性功能失調(diào)性子宮出血的病例有所增加，出血量過多，出血持續(xù)時間過長和(或)間隔時間過短，引起患者貧血，繼發(fā)感染，精神負(fù)擔(dān)，甚至需切除子宮[8]，因而給患者身體和心理上都造成很大痛苦。無排卵性功血常用的內(nèi)分泌治療方法有孕激素內(nèi)膜脫落法、雌激素內(nèi)膜生長法及內(nèi)膜萎縮法[9]，但療效均欠滿意，可能出現(xiàn)病情不穩(wěn)定及復(fù)發(fā)的情況，特別是頑固性功血更易復(fù)發(fā)，如采用孕激素止血過程中可能會出現(xiàn)突破性出血，有部分患者仍達(dá)不到止血效果，而且長期應(yīng)用孕激素的安全性也有待確定[10];應(yīng)用米非司酮進(jìn)行治療不僅顯效快，療效好，不良反應(yīng)小，而且服藥方法簡單，不會因偶然的藥物漏服導(dǎo)致療程中異常出血，從而提高了患者的依從性，達(dá)到良好的臨床治療效果，值得在臨床廣泛推廣應(yīng)用。

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