臨床效用指標在早期藥品研發決策中的應用

鄒韻，楊悅（沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽110016）

臨床效用指標（Clinical utility index，CUI）是對藥品進行多尺度測量的一種手段，可對藥品的不同屬性進行量化分析。CUI作為一種實用性工具，用單一效用函數對早期藥品研發中藥品的多重屬性如安全性、有效性、耐受性等進行評估，以量化風險-效益比[1]。本文分析藥品研發決策所面臨的問題，通過引入CUI幫助早期藥品研發決策。

1 藥品研發決策面臨的問題及對策

1.1 傳統藥品研發決策面臨的問題

1.1.1 藥品研發決策的多目標性。藥品研發不同階段的決策均至關重要[2]，既要考慮降低研發成本，又要考慮藥品的安全性和有效性，即要考慮多個目標作出決策，故藥品研發為一種多目標決策。多目標決策具有目標矛盾性、不可公度性以及因決策人的偏好不同決策也有所不同的特點[3]。

以往應用于決策中評估臨床效用的方法包括聯合分析或離散選擇分析方法，但這2種分析方法都存在著具主觀性、評價標準不一致以及非定量等問題。離散選擇分析需要大量的來自于臨床醫師的關于其藥物選擇的數據，同樣對這些數據屬性的權衡也來自于醫師的選擇和評價。聯合分析的數據來源與離散選擇分析相似，也需要通過采訪大量的臨床醫師才能建立一個有意義的模型，從而導致了決策的高額成本[4]。

1.1.2 藥品研發決策中風險和效益平衡的量化比較困難。每種藥品都存在著風險和效益，研發團隊在藥品研發決策中需要評估藥品的風險和效益，同時也要平衡藥品的風險和效益。

藥品具有一系列呈現不同風險和效益水平的屬性，例如，藥物的耐受性不同，患者對高效低耐受和低效高耐受的藥物的選用問題；藥物的副作用多樣，患者對具有罕見卻嚴重和常見卻不嚴重的副作用的藥物的選用問題；一般而言，提高藥物劑量在增加療效的同時會降低安全性和耐受性，那么是應該每天服藥2次以緩和藥物的作用，還是應該每天1次以方便服用，這涉及給藥頻率調整問題[5]。綜合以上這些情況，研發團隊在研發新藥的過程中必須要面對由劑量、給藥頻率等各個屬性帶來的風險和效益，考慮這些屬性的不確定性并權衡各屬性的風險和效益，量化風險-效益比從而進行決策。

1.2 研發成本攀升使制藥行業需進行早期研發決策

過去25年里，盡管藥品的研發過程并沒有發生什么變化，但制藥行業卻面臨著藥品研發成本增加、藥品上市時間較長、研發消耗較大和后期研發產品失敗數量仍較高的挑戰[6]。因此，制藥行業必須從根本上思考藥品研發過程中應如何降低研發成本、減少消耗時間、縮短上市時間，保持市場競爭力。

目前，世界各國監管部門也開始對藥品的研發進行思考，如美國的新藥關鍵途徑（Critical path to new medicines）以及歐盟創新醫藥研究先導計劃書（Innovative medicines initiative）中均提出了促進藥物研發、提高藥品研發效率的方法，即通過進行早期研發決策，來減少后期研發的消耗。日益復雜的藥品研發，需要更加新穎的戰略思考、更優化的早期研發決策[7]。

2 CUI應用于早期藥品研發決策中

CUI是一種多屬性效用理論的實際應用。早期藥品研發決策中應用CUI，可對藥品的各種不同屬性進行量化分析，利用單一測量方法對產品的不同屬性進行多尺度測量，對藥品的風險和效益進行評估，來提高研發決策的質量[2]。

2.1 應用CUI于早期藥品研發決策中的理論基礎

隨著近些年新藥研發的復雜性逐漸增加，早期藥品研發決策需要考慮影響臨床效用評估的諸多因素，如圖1所示[8]。

多屬性效用（MAU）是分析解決群體決策的工具，可在有不確定因素的情況下，對效用進行評估，尋找最佳決策[8]。MAU目前已應用于許多行業，包括天然氣的開發、血庫運營（Blood bank operation）等[9]。

CUI作為MAU的特殊形式，是MAU在制藥行業的具體應用。其可在早期藥品研發決策中，簡化多元評價變量為單一評價變量，同時可考慮主觀和客觀的數據，通過提供一個框架來對假設進行全面的分析。

2.2 在早期藥品研發決策中模擬及建立CUI模型

模擬和建模（Modeling and simulation，簡稱M&S）是一種應用數學/統計學的模型進行模擬預測的方法，為量化決策分析的工具[6]。

傳統情況下，試驗設計僅關注藥效，因此，傳統M&S的應用也只關注藥物的療效。然而對于新藥的研發來說，除了療效外，還需要考慮其臨床效用以及經濟價值，包括目標人群的范圍、劑型的選擇、第三方支付者的接受程度以及患者的意愿等[10]。故M&S應包括臨床前數據、劑量-反應關系、臨床數據（包括安全性、療效等）、已有信息（包括歷史數據、信息等）、市場以及經濟預測。

研究者綜合這些需要考慮的因素，構建CUI模型，該模型的建立優化了藥品研發過程，可盡早終止對沒有前途的化合物的研究，減少后期研發的消耗，縮短研發時間，以便盡早地提交審批，增加藥品上市的幾率。模型具體如圖2所示。

圖2 CUI模型[6]Fig 2 CUI model[6]

2.3 根據CUI模型計算研發藥品的臨床效用

基于CUI模型，計算CUI的步驟[11]依次為：（1）決定影響治療效用的關鍵屬性并分配每個屬性權重；（2）定義每個屬性的反應水平；（3）計算每個屬性反應水平的概率；（4）計算CUI。

建立劑量-反應模型，用其模擬出患者對每個屬性所產生反應水平的可能分布情況，反應水平可以分為較好、相等、較差，分布情況可以量化為反應水平的發生概率，并根據藥品各屬性的重要程度分配權重。

CUI[12，13]代表總效用，為每個屬性效用的代數和[14]，其數學表達式為：

其中，i表示藥品的屬性，wi表示i屬性的總體權重，ui為屬性的效用函數。

2.4 CUI在早期藥品研發決策中的應用實例[11]

2006年時，賽諾菲-安萬特公司對一種新的選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）——HMR-3339進行研發，HMR-3339存在引起子宮內膜增生而導致癌變的風險，同時也會導致經濟上的風險。由于當時市場上已有Evista（通用名：Raloxifene，雷洛昔芬），安萬特公司通過建立CUI模型，來研究HMR-3339是否存在一個可以接受的劑量來與Raloxifene競爭。

療效的劑量-反應模型以及副作用根據HMR-3339與Raloxifene的早期臨床試驗信息進行模擬。根據上文所述效用計算的過程，研發團隊先識別出產品的10個重要屬性，應用偏比度（Preference ratio）對每個屬性的可能水平以及臨床價值進行定義，其中一些屬性情況如表1所示。

表1 HMR-3339部分屬性的反應水平及偏比度Tab 1 Response level and their clinical value for some attributes of HMR-3339

然后，對識別出的屬性進行排序以區分主次，計算出各屬性的權重，具體如表2所示（注：擺幅權重（Swing weight）：如果其他的任何屬性都在其最低的狀態，該屬性在其最好狀態所能達到的效益（決策者假定其取值范圍在0～100之間，對各屬性進行分配）；相對權重（Relative weight）：藥品單一屬性的擺幅權重/藥品各屬性擺幅權重之和）。

研發團隊根據計算出的每個屬性的可能反應水平，計算出每個屬性的效用得分，根據屬性權重計算出CUI值。臨床常規劑量下Raloxifene的CUI值為50，然而計算出不同劑量時HMR-3339的CUI值都小于50，如圖3所示。

研發團隊據此中止了對HMR-3339的研發，節省了5～10億美元的研發成本，而這些成本可用于研發成功幾率更大的產品[11]。

3 優化早期藥品研發決策——CUI的價值體現

3.1 對早期決策進行分析

決策分析在市場和監管者的眼中都是改進藥品研發過程的核心。CUI可對早期藥品研發決策進行分析，分析其他決策分析方法容易忽略的因素，如研發成功的概率、研發的成本以及市場因素等。許多研發團隊可以通過使用CUI來幫助其盡早識別藥品研發的價值，評估屬性的不確定性。CUI對決策的分析是讓研發團隊認識到研發對象的不足，而不是改進研發對象的不足；同時，CUI不能改變現存的不確定性因素，但是其可以明確不確定性[15]。

表2 HMR-3339 10個重要屬性排序及其權重Tab 2 Order of 10 important attributes of HMR-3339 and their weights

圖3 HMR-3339不同劑量時的CUI值[6]Fig 3 CUI for different doses of HMR-3339[6]

3.2 量化藥品研發決策中的風險-效益比

研發團隊在決策中要考慮藥品對疾病的療效、對患者的安全性以及藥品的服用方式等方面的風險-效益比。CUI為一個透明的量化工具，其通過對藥品的多重屬性進行評估，快速識別藥品研發決策中所面對的風險和效益，量化藥品的風險-效益比，盡早終止研發中不可接受的風險和效益組合，繼續那些可接受的風險和效益組合，減少后期研發的不必要消耗。

3.3 在決策中對產品進行定位

研發團隊在決策中應用CUI，識別那些對患者至關重要的藥品屬性，關注于所研發藥品治療的最優價值，幫助其進行市場定位，降低研發成本[16]。

4 結語

總之，CUI作為多目標決策的一種手段，應用于藥品早期臨床研發決策中，可以使研發成本最小化，并使研發集中關注于產品屬性的最優化。作為一種實用性的量化評估工具，通過建立CUI模型，比較現存競爭藥品與處于研發中的藥品，迅速從市場上淘汰處于研發中沒有差別化的藥品，對那些可以繼續進行Ⅲ期臨床試驗的藥品進行市場定位，可以減少后期的投入，使得決策的制定更加清晰透明。

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